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1 绪论1

1．1 生物合成药物学的概念及其沿革1

1．2 生物合成药物与初期生物技术的形成及近代生物技术(第二代生物技术)的发展1

Ⅰ 总论1

1．3 现代生物技术(第三代生物技术)兴起与生物合成药物面向21世纪新发展2

1．4 选择性生物催化与手性药物的对映体不对称合成2

1．5 单克隆抗体与现代生物合成药物3

1．6 基因治疗与临床治疗及药物研究3

1．7 利用现代细胞培养，原生质体融合和体细胞克隆等新生物技术开发植物来源药物，发展祖国宝贵的中药材4

1．8 基因工程和现代生物医药产业4

2 生物合成药物的现状及其发展趋势5

2．1 微生物代谢产物的药物5

1．9 基因工程技术应用于抗生素、维生素、氨基酸和甾体激素等药物的研究和生产5

参考文献5

1．10 基因工程药物必须严格的生产管理及质量控制5

2．2 半合成药物8

2．3 酶制剂与酶抑制剂8

2．4 基因工程技术应用于生物合成药物的研究及生产10

2．5 应用现代生物技术开发我国宝贵的中药24

2．6 转基因动、植物生产药物的研究25

参考文献25

3．2 人类基因组计划对整个生命科学与人类健康的影响26

3 21世纪生物医药的展望26

3．1 生物活性蛋白的多肽和细胞因子的研究和开发继续是下世纪非常活跃的热点26

3．3 转基因动、植物在生物医药中的应用27

3．4 基因治疗成为药物治疗上的又一次革命28

3．5 21世纪将大力建立生物催化的手性药物工业生产29

3．6 应用基因工程等现代生物技术改进生物医药的生产工艺29

3．7 应用现代生物技术发酵法代替从植物中提取天然药物30

参考文献30

4．1 概论31

4 微生物基础31

一 现代生物技术理论基础及其实验技术篇31

Ⅱ 生物药物合成基础31

4．2 原核微生物的形态和构造33

4．3 真核微生物的形态和构造38

4．4 病毒和亚病毒40

4．5 微生物的生理43

4．6 微生物的遗传和变异63

4．7 微生物的生态71

4．8 微生物的分类与鉴定81

参考文献86

5．3 灭菌87

5．2 无菌技术87

5．1 微生物的显微镜检查87

5 生物合成药物中常用微生物基本实验技术87

5．4 接种88

5．5 培养基89

5．6 微生物的生长90

5．7 生长测定91

5．8 环境影响91

参考文献92

6 菌种的选育、保藏和复壮93

6．1 菌种筛选93

6．2 菌种选育95

6．3 突变株的筛选98

6．4 菌种保藏101

6．5 菌种复壮107

参考文献107

7 微生物基础代谢途径和次级代谢途径108

7．1 微生物的基础代谢途径109

7．2 微生物的次级代谢途径126

参考文献132

8 酶和医药132

8．1 酶是生物催化剂132

8．2 酶的分类与命名136

8．3 酶的分离、纯化与固定化142

8．4 酶的剂型154

8．5 固定化酶154

8．6 酶和医药实践的关系161

参考文献167

9 植物细胞培养基本原理及其主要实验技术168

9．1 历史沿革168

9．2 基本原理169

9．3 主要实验技术175

参考文献185

10．1 原生质体技术的原理186

10 原生质体技术的原理、基本技术及应用186

10．2 原生质体的制备187

10．3 原生质体的形成189

10．4 原生质体的再生190

10．5 原生质体融合191

10．6 原生质体技术的应用195

参考文献197

11 基因工程原理197

11．1 基因197

11．2 基因工程201

11．3 基因工程的成就和实际应用205

参考文献207

12．1 染色体DNA的提取208

12 基因工程常用实验技术208

12．2 质粒DNA的提取211

12．3 真核生物BNA的制备和cDNA的合成212

12．4 DNA的酶切、电泳回收、连接和转化217

12．5 核酸分子杂交技术223

参考文献227

13 免疫学基础227

13．1 非特异性免疫227

13．2 特异性免疫229

13．3 免疫损伤与疾病241

参考文献245

14 免疫学检测原理及其方法246

14．1 抗原抗体反应246

14．2 免疫细胞检测法252

14．3 细胞因子的检测255

参考文献256

15 微生物转化反应在药物合成中的应用256

15．1 微生物转化反应与药物合成256

15．2 微生物转化反应在药物合成中应用的特点257

15．4 微生物转化反应中的几种微生物258

15．5 微生物转化的一般实验方法258

15．3 微生物转化反应在药物研制中应用258

参考文献262

16 药物合成与天然药物结构修饰中常用的微生物转化反应262

16．1 氧化反应262

16．2 还原反应265

16．3 水解反应267

16．4 缩合反应271

16．5 胺化反应273

16．6 酰基化反应274

16．7 降解反应276

参考文献277

16．8 脱水反应277

17 选择性生物催化合成278

17．1 选择性生物催化在有机药物合成中的意义278

17．2 应用于选择性生物催化合成中的主要酶及微生物279

17．3 选择性生物催化在有机合成中的应用295

17．4 催化抗体在选择性生物催化合成中的应用309

参考文献311

18 研究生物合成机理的常用方法311

18．1 喂养试验法(或称刺激试验)311

18．2 洗涤茵丝悬浮法(或称静息细胞法)311

18．3 同位素示踪法311

18．7 遗传特性诱变法312

18．6 原生质体试验法312

18．5 无细胞抽提液法312

18．4 互补合成法312

18．8 酶抑制剂应用法313

18．9 去阻遏方法313

参考文献314

19 基因治疗314

19．1 基因治疗的方式314

19．2 外源基因导入细胞的方法314

19．3 逆转录病毒基因载体系统315

19．4 基因转移的靶细胞320

19．5 疾病的基因治疗321

19．6 基因疗法的种类325

参考文献342

二 生物合成药物的工程学基础及其生物制品篇344

20 微生物合成药物的发酵工程学基础344

20．1 微生物药物发酵概况344

20．2 培养基350

20．3 灭菌358

20．4 接种361

20．5 温度对发酵的影响362

20．6 通气和搅拌对发酵的影响364

20．7 生物合成中生化代谢的控制372

参考文献379

21．1 概述380

21 生物合成药物的分离纯化工程学基础380

21．2 发酵液的预处理和固液分离382

21．3 溶剂萃取法386

21．4 离子交换法395

21．5 吸附法402

21．6 沉淀法407

21．7 膜过滤411

21．8 色谱分离法418

21．9 结晶与重结晶427

21．10 成品干燥430

22．1 生物制品的定义434

22 生物制品研制基本原理及其制备工艺434

参考文献434

22．2 生物制品的分类435

22．3 菌苗类制品和类毒素的制备工艺438

22．4 疫苗类制品的制备工艺441

22．5 抗毒素的制备工艺444

22．6 血液制剂的制备工艺446

22．7 细胞因子的制备方法449

22．8 生物制品的展望449

参考文献450

23．2 基因工程原理452

23．1 概述452

23 基因工程药物生产质量管理规范及质量控制452

三 基因工程药物规范及质量控制篇452

23．3 基因工程药物的生产质量管理规范453

23．4 基因工程药物的质量控制457

23．5 基因工程药物的申报与审批程序461

参考文献462

Ⅲ 生物合成药物各论463

一 核酸类药物篇463

24 核酸、核苷和核苷酸类药物463

24．1 概述463

24．2 肌苷酸469

24．3 辅酶A471

参考文献473

二 氨基酸类药物篇474

25 谷氨酸474

25．1 谷氨酸产生菌474

25．2 谷氨酸的发酵474

六 生物碱类药物篇476

25．3 谷氨酸生物合成的代谢调节477

26．1 赖氨酸479

参考文献479

26 冬氨酸系氨基酸479

26．2 苏氨酸484

26．3 蛋氨酸485

26．4 高丝氨酸486

参考文献486

27 芳香族氨基酸486

27．1 芳香族氨基酸生物合成途径486

27．2 芳香族氨基酸生物合成调节机理487

27．3 代谢调节解除488

27．4 芳香族氨基酸基因工程重组菌489

参考文献489

三 维生素类药物篇490

28 原维生素A(β-胡萝卜素)490

28．1 β-胡萝卜素492

28．2 其他胡萝卜素496

参考文献499

29 维生素B1、B2、B(12)499

29．1 维生素函(硫胺)499

29．2 维生素B2(核黄素)500

29．3 维生素B(12)(氰钴胺素)507

参考文献513

30 维生素C(抗坏血酸)514

30．1 维生素C的合成515

30．2 由L-山梨糖生成2-酮基-L-古洛糖酸的微生物转化机理519

30．3 合成维生素C新工艺路线和代谢基因工程菌的研究520

参考文献523

31 抗生素概论524

四 抗生素类药物篇524

31．1 抗生素的定义526

31．2 抗生素的分类526

31．3 抗生素产生菌的分离和筛选531

31．4 抗生素剂量的表示法534

31．5 抗生素的生物效价测定法534

31．6 抗生素生产工艺537

31．7 现代生物技术在新抗生素研究开发中应用541

参考文献543

32 β-内酰胺环类抗生素544

32．1 青霉素类抗生素546

32．2 头孢菌素类抗生素557

32．3 头霉素类抗生素561

32．4 单环细酰胺环素类抗生素564

32．5 β-内酰胺环类抗生素的生物合成途径与机理及其生物合成基因的研究569

参考文献581

33 半合成β-内酰胺环类抗生素582

33．1 生物合成半合成β-内酰胺环类抗生素的基本原理592

33．2 酰基转移酶593

33．3 生物合成半合成新青霉素597

33．4 生物合成半合成新头孢菌素602

34．1 庆大霉素的生物和理化性质608

参考文献608

34 庆大霉素608

34．2 庆大霉素产生菌610

34．3 发酵过程611

34．4 庆大霉素的提取与精制614

34．5 庆大霉素的突变生物合成和生物合成机理615

参考文献617

35 红霉素618

35．1 红霉素产生菌619

35．2 发酵621

35．3 生物合成机理624

35．4 红霉素的提取方法627

参考文献628

36 利福霉素类抗生素630

36．1 概述631

36．2 利福霉素的产生菌631

36．3 发酵过程633

36．4 利福霉素的生物合成机理636

参考文献639

37 林可霉素类抗生素639

37．1 概述639

37．2 林可霉素产生菌641

37．3 发酵642

37．4 林可霉素的提取与精制644

37．5 林可霉素的生物合成机理645

参考文献646

五 甾体类药物篇647

38 甾体药物及其中间体的微生物转化647

38．1 微生物对甾体转化的几种重要位置及反应类型647

38．2 微生物对甾体转化的机理652

38．3 控制微生物选择性降解甾体边链的途径和机理660

38．4 强心甾的微生物转化662

38．5 甾体生物碱的微生物转化664

参考文献665

39．1 微生物转化甾体的原理和方法666

39 微生物转化在甾体激素类药物生产上的应用666

39．2 微生物转化在甾体药物合成中应用669

参考文献675

40 生物碱类药物的生物合成和结构的微生物转化修饰676

40．1 异喹啉类生物碱的生物合成和结构修饰677

40．2 鸦片生物碱及其衍生物的生物合成和结构修饰680

40．3 吲哚生物碱683

参考文献692

41 手性药物的选择性生物催化合成693

七 手性药物篇693

41．1 手性药物(对映体药物)694

41．2 研制单一对映体手性药物的几种方法696

41．3 消旋体药物的选择性生物催化拆分697

41．4 单一对映体药物的选择性生物催化不对称合成701

参考文献708

八 酶类药物篇*710

42 酶药物710

42．1 青霉素酶710

42．2 细胞色素C(细胞色素丙)711

42．3 β-半乳糖苷酶(乳糖酶)711

42．4 弹性蛋白酶712

42．5 胶原酶(胶原蛋白酶、羧菌肽酶)713

42．6 链激酶(链球菌纤溶酶)713

42．7 天冬酰胺酶714

参考文献715

九 酶抑制剂类药物篇716

43 酶抑制剂类药物716

43．1 胆固醇生物合成系统酶抑制剂716

43．2 抑制甘油三酯形成的酶抑制剂722

43．3 血管紧张素转换酶抑制剂722

43．4 醛糖还原酶抑制剂(ARI)723

43．6 5α-还原酶抑制剂724

43．5 α-葡萄糖苷酶抑制剂724

43．7 K+/H+腺三磷酸酶抑制剂725

43．8 β-内酰胺酶抑制剂725

43．9 DNA旋转酶抑制剂726

43．10 肾去氢肽酶Ⅱ抑制剂727

参考文献727

十 植物细胞培养技术在中药和植物药合成中应用篇728

44 植物细胞培养技术在中药和植物药生产中应用728

44．1 概述728

44．2 药用植物化合物的生产729

44．3 新化合物的发现734

44．4 植物细胞的生物转化735

44．5 植物细胞培养与化学方法的结合738

44．6 基因工程的应用741

参考文献746

45 毛地黄细胞培养和强心苷转化749

45．1 愈伤组织的诱导749

45．2 细胞悬浮培养750

45．3 细胞羟基化能力测定的HPLC法750

45．4 地戈辛酶联免疫吸收测定技术750

参考文献751

46 红豆杉细胞培养和紫杉醇生产751

46．2 细胞悬浮培养752

46．1 愈伤组织的诱导和培养752

46．3 紫杉醇含量测定的HPLC法753

参考文献753

十一 单克隆抗体药物篇755

47 单克隆抗体药物755

47．1 单克隆抗体杂交瘤技术755

47．2 单克隆抗体在免疫疹断中的应用760

47．3 单克隆抗体在靶药物研制、疾病治疗和预防中的应用763

参考文献767

48．1 胰岛素的研制769

48 基因工程活性蛋白多肽药物的研制769

十二 基因工程在活性蛋白多肽药物研制中应用篇769

48．2 胰岛素样生长因子的研制772

48．3 白细胞介素(IL)：IL-2、IL-6、IL-9、IL-12和IL-15的研制776

48．4 组织型纤溶酶原激活剂的研制787

48．5 人生长激素的研究792

48．6 肿瘤坏死因子的研制797

48．7 红细胞生长素的研制800

48．8 心钠素的研制803

参考文献806

附录812