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上篇 原料药欧美文件注册3

第1章 美国原料药的监管程序3

1.1美国药品管理体系的基本介绍3

1.2美国药品食品管理局对原料药的监管程序3

1.3文件注册程序4

1.3.1 DMF文件的分类4

1.3.2 Ⅱ型DMF文件的结构5

1.3.3文件递交后的维护15

1.3.4文件的引用、审核和CGMP现场检查15

1.4 FDA收费情况20

1.4.1 DMF持有人收费21

1.4.2生产地址注册费用21

第2章 欧盟原料药的监管程序22

2.1欧洲药品管理体系的基本介绍22

2.1.1欧洲医药管理局22

2.1.2欧洲药品质量管理局23

2.1.3各欧洲成员国的药品管理部门23

2.2欧盟原料药文件注册程序23

2.2.1 EDMFASMF程序23

2.2.2欧洲药典适用性证书程序27

2.3欧盟的现场检查程序45

2.3.1 EDQM的现场检查程序45

2.3.2德国的GMP现场检查48

2.3.3工厂主文件50

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第3章 GMP简介57

第4章 质量管理60

4.1质量管理体系60

4.1.1质量保证60

4.1.2药品生产管理规范61

4.1.3质量控制61

4.1.4质量风险管理62

4.2 GMP管理体系内的岗位职责63

4.2.1质量部门的职责63

4.2.2生产部门的职责64

4.3产品质量回顾64

4.4偏差、整改和预防性整改措施65

4.4.1偏差处理65

4.4.2纠正和预防性纠正措施66

4.5变更控制67

4.6投诉67

4.7召回69

4.8不合格品、返工和重加工70

4.8.1不合格品70

4.8.2返工70

4.8.3再加工70

4.9退货71

4.10自检71

4.11批放行72

第5章 机构与人员管理73

5.1人员的岗位职责73

5.1.1企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图73

5.1.2人员岗位职责的要求和内容74

5.1.3 GMP法规对于生产管理部门和质量管理部门及其负责人的最低职责要求76

5.1.4职责类文件常见问题及原因分析80

5.2资质和卫生健康要求81

5.2.1关键人员的资质81

5.2.2顾问82

5.2.3人员卫生健康要求82

5.2.4人员数量、资质和卫生健康要求中常见的问题及相应的解释84

5.3培训84

5.3.1对于培训的GMP专门要求84

5.3.2培训的要求说明85

5.3.3培训要求的相关问答86

5.4文件要求86

第6章 厂房与设施91

6.1厂房与设施的总体要求91

6.1.1厂房的选址91

6.1.2厂区内部环境和功能分区92

6.1.3厂区的区域设置93

6.1.4厂房的维护保养和清洁96

6.1.5厂房的照明、温湿度和通风96

6.1.6厂房的防虫鼠和其他动物的设施97

6.1.7厂房设施进入的控制98

6.1.8厂房设施的图纸管理98

6.1.9变更的控制系统实施99

6.1.10人员资格的确认和培训99

6.2厂房设计要求及人行道、物流通道的控制99

6.2.1厂房设施的GMP法规要求99

6.2.2厂房设计审批程序100

6.2.3厂房设计的基本要求100

6.2.4厂区环境基本要求101

6.2.5厂房洁净室设计的特殊要求101

6.2.6厂房室内装修要求102

6.2.7厂房工艺用水、工艺管道及给排水系统102

6.2.8厂房电器照明103

6.2.9厂房设计内容104

6.2.10施工单位的评审105

6.2.11验收程序106

6.3空气净化系统106

6.3.1空气净化系统的作用106

6.3.2空气净化系统的级别要求107

6.3.3空气净化设施109

6.3.4空气净化系统的运行管理113

6.3.5空气净化系统的清洗、更换113

6.3.6空调系统的维修113

6.3.7影响洁净区域的关键因素114

6.3.8空调净化系统验证115

6.4公用工程系统的设计与验证126

6.4.1压缩空气系统126

6.4.2氮气系统130

6.4.3循环水泵及冷却塔132

6.4.4蒸汽系统及锅炉133

6.5照明与排水系统135

6.5.1照明设施135

6.5.2排水设施135

第7章 设备管理138

7.1设备管理的总体要求138

7.1.1设备管理机构与管理人员的要求138

7.1.2设备选型与购置140

7.1.3设备的设计与结构140

7.1.4设备的开箱验收141

7.1.5设备的安装与调试141

7.1.6设备的使用与维护142

7.1.7设备及管道的标识管理143

7.1.8设备的报废与更新改造145

7.1.9设备的编号管理145

7.1.10设备的校准145

7.1.11仪器的管理146

7.2设备验证与确认147

7.2.1验证文件147

7.2.2设计确认148

7.2.3安装确认148

7.2.4运行确认149

7.2.5性能确认149

7.2.6验证时间149

7.3设备仪器的校验150

7.3.1校验计划150

7.3.2计量器具的分类150

7.3.3计量器具的标识150

7.3.4检定测量设备计量确认间隔的规定150

7.3.5测量设备的现场校准151

7.3.6检定的分类及周期151

7.3.7计量器具的合格证151

7.4设备的维护与预防性维护151

7.4.1设备维护的基本管理151

7.4.2设备的保养152

7.4.3设备的检查维护（检修）153

7.4.4施工管理153

7.4.5设备维护的管理与教育154

7.4.6常见设施的预防性维护内容154

7.4.7常见设备的预防性维护内容157

7.5设备设施的清洁及验证160

7.5.1生产设备的清洁管理160

7.5.2清洁工具及清洁剂选用161

7.5.3设备清洁验证管理162

7.6计算机系统167

7.6.1计算机系统的日常管理167

7.6.2计算机系统的验证167

7.7文件要求169

7.7.1设备的使用操作规程169

7.7.2设备的清洁操作规程169

7.7.3设备使用与维修记录169

7.7.4设备的清洁记录170

7.7.5设备的培训记录170

7.7.6设备的图纸管理170

第8章 物料与产品管理171

8.1物料与产品管理的总体要求172

8.1.1物料系统的概念172

8.1.2 FDA CGMP和欧盟对于物料系统的总体要求172

8.2物料供应商管理177

8.2.1物料供应商范围177

8.2.2供应商审计过程中各个部门的职责分工177

8.2.3物料供应商的分类178

8.2.4物料供应商的审计流程178

8.3物料与成品质量标准的制定181

8.3.1原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质量标准182

8.3.2中间产品和待包装产品的质量标准182

8.3.3成品的质量标准182

8.4物料的接收、储存与发放182

8.4.1物料的接收183

8.4.2物料的储存183

8.4.3物料的发放185

8.4.4中药材、中药饮品的验收与储存的特殊要求187

8.4.5槽车运送的大宗物料和溶剂的接收、储存与发放188

8.4.6毒、麻和精神药品验收、储存和发放的特殊要求188

8.4.7物料盘存189

8.5产品管理190

8.5.1产品及成品定义190

8.5.2成品管理190

8.5.3产品的发运190

8.6工艺用水190

8.6.1饮用水191

8.6.2纯化水192

8.6.3注射用水200

8.6.4高纯水201

8.7纯化水系统的验证202

8.7.1纯化水系统验证的目的202

8.7.2纯化水系统验证的范围202

8.7.3纯化水系统验证中的职责分工202

8.7.4设计确认202

8.7.5安装确认203

8.7.6运行确认205

8.7.7性能确认205

8.7.8纯化水系统验证过程中异常情况的处理206

8.7.9纯化水系统验证的结论206

8.8水系统的日常监控和维护206

8.8.1工艺用水的取样206

8.8.2纯化水系统的清洁与消毒207

8.8.3纯化水各系统的维护保养209

第9章 生产与过程控制213

9.1生产与过程控制的总体要求213

9.1.1生产流程213

9.1.2生产工艺规程的编制214

9.1.3生产指令215

9.1.4产品零头216

9.1.5原料药中间体APIs的批混合217

9.1.6批号管理218

9.1.7收率和物料平衡218

9.1.8生产状态标识管理219

9.1.9生产区人员卫生管理221

9.1.10原料药特殊的要求222

9.2交叉污染222

9.3生产过程控制223

9.3.1生产前的准备223

9.3.2生产过程224

9.3.3生产过程双人复核的管理224

9.3.4生产用品的管理225

9.3.5生产过程中落地物品的管理225

9.3.6生产用危险品的管理225

9.3.7生产过程质量监控管理225

9.3.8包装操作226

9.3.9过程取样和检验227

9.4偏差管理227

9.4.1偏差范围227

9.4.2偏差处理的原则228

9.4.3偏差处理的程序228

9.5生产时限228

9.6返工与重加工229

9.7文件要求230

9.7.1批生产记录230

9.7.2生产辅助记录231

第10章 包装和标签232

10.1包装和标签的一般要求232

10.2包装材料232

10.3标签的发放和控制233

10.4包装和贴签操作234

第11章 储存和销售235

11.1仓储235

11.2销售235

第12章 实验室控制236

12.1实验室控制的硬件要求236

12.2取样及样品的管理237

12.2.1取样人238

12.2.2取样环境238

12.2.3取样工具238

12.2.4取样原则238

12.2.5取样方法239

12.2.6取样量239

12.2.7样品的管理239

12.3质量标准及分析方法240

12.3.1原辅料的质量标准及分析方法240

12.3.2原料药成品的质量标准和分析方法240

12.4对照品241

12.4.1一级对照品241

12.4.2工作对照品243

12.5分析方法的验证244

12.5.1专属性244

12.5.2线性245

12.5.3范围245

12.5.4精密度245

12.5.5准确度246

12.5.6检测限247

12.5.7定量限247

12.5.8耐用性248

12.5.9系统适用性248

12.5.10官方分析方法的确认248

12.5.11分析方法验证的文件要求250

12.6仪器的确认和校验250

12.7稳定性试验251

12.7.1稳定性的种类和条件251

12.7.2稳定性试验样品的选择253

12.7.3包装系统253

12.7.4稳定性试验的质量标准253

12.7.5稳定性检验频率253

12.7.6稳定性试验后承诺253

12.7.7稳定性试验的文件要求254

12.8留样管理254

12.9分析报告单254

12.10分析试剂的管理255

12.11超标或超限结果255

第13章 工艺验证269

13.1验证的概念与由来270

13.2与验证有关的法规要求271

13.2.1按照GMP法规的要求，对于验证的管理条款271

13.2.2原料药验证的条款272

13.3验证流程273

13.3.1成立验证组织274

13.3.2验证项目的确定274

13.3.3验证主计划的编制275

13.3.4验证方案的编制275

13.3.5验证过程的实施276

13.3.6编制验证报告277

13.4工艺验证的分类278

13.4.1前验证（前瞻性验证或预验证）279

13.4.2同步验证280

13.4.3回顾性验证280

13.4.4再验证281

13.5原料药同步工艺验证实例281

第14章 文件和记录292

14.1文件系统建立的意义与目的292

14.2文件系统的组织与策划293

14.2.1文件系统的组织293

14.2.2文件系统的策划294

14.3文件系统建立的基本要求298

14.3.1文件系统中的分类及各种定义299

14.3.2文件的起草300

14.3.3文件的审核300

14.3.4文件的批准和生效301

14.3.5文件的修订和废除301

14.3.6文件的分发和保存302

14.3.7文件的收回和销毁303

14.3.8文件的复审303

14.3.9文件的格式要求304

14.3.10文件编写的基本要求306

14.4文件系统的分类和具体要求306

14.4.1质量标准306

14.4.2工艺规程310

14.4.3批生产记录310

14.4.4批包装记录311

14.4.5操作规程和记录312

14.4.6几个重点的文件及记录313

14.5文件管理中的问题和解答315

第15章 发酵产品317

15.1主细胞库317

15.2工作细胞库318

15.3发酵318

15.3.1培养基的配制和灭菌318

15.3.2接种319

15.3.3发酵过程控制319

15.3.4收获和下游工艺320

参考文献321