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1　编写背景3

1.1 中国创新药物研发和日益加剧的世界新药研发的竞争3

上篇　药物研发的基础3

第1章　绪论3

1.2 中国药物研究与开发脱节的反思5

2.1 目标与意义6

2　编写目标和意义6

1.3　政府职能转换和导向6

2.2 借鉴发达国家经验，分析中国新药开发的差距7

2.3 如何才能缩短差距8

2.4 21世纪创新药物的趋势与策略11

3　药物研究与开发的复杂性13

2.5 中国创新药物技术审评三点建议13

3.1 药物研发的基本过程14

3.2 药物研究与开发的总原则与管理15

4.1 专利的定义及其内涵与外延17

4　药物研发应加强专利和知识产权保护与管理17

4.4 药品注册申报中的知识产权管理18

4.3 中国目前出台的与新药研发有关知识产权保护政策法规18

4.2 新药研究与开发中关于加强知识产权保护的意识18

5.1 组合化学19

5　提高药物研究与开发的效率19

5.4　生物信息学21

5.3　蛋白质组学21

5.2　功能基因组学21

5.5　结构生物学22

5.6 高通量筛选与基因芯片技术23

5.7　计算机辅助药物设计24

6.1 天然植物为主要药物时期25

6　药物发现的历史25

6.3 生物化学时期28

6.2 药物合成的兴起可以认为是药物发展时期28

7.1 生物技术的应用29

7　未来的发展29

6.4 生物药学时期29

7.4 国内外大环境对药物研发的影响30

7.3 中国传统的中医药研究将会有极大突破30

7.2　其它新技术的引入对创新药物研发的影响30

参考文献32

1.1 新药分类35

1　药物研发项目概述35

第2章　药物研发项目的选定、计划与管理35

1.4　新药研发特点38

1.3 药品知识产权的保护38

1.2　快速审批的新药38

1.5 药物研发项目选择原则40

2.1 药物研发项目的选择42

2　药物研发项目选择的基本思路42

1.6　项目选择应考虑的内容42

2.2 医院新制剂的开发49

2.3 新药研发项目的论证50

3.1 环境因素52

3　影响新药项目选择的因素52

3.2　资源因素55

3.3 资金状况56

4.2　研发项目进度管理的过程57

4.1　项目进度管理意义57

4　药物研发项目的进度管理57

4.3　影响研发进度的因素58

5.1　现有资金的评估与利用60

5　药物研发项目资金管理60

5.2　项目资金的筹措61

5.3　项目资金的分配和利用62

5.4　项目的成本控制63

6　药物研发项目风险管理64

6.2 风险识别65

6.1　项目风险管理的原则65

6.3　风险估计68

6.4　风险评价69

6.5 风险应对70

参考文献71

第3章　药物研发信息的收集与管理73

1.1　原始文献数据74

1　药学信息的来源74

1.2 药学核心典籍77

1.3 医药文献检索工具及利用79

2　网络药学信息的检索与收集82

2.1 常用的搜索引擎83

2.2 医药专业网上检索文献工具86

2.3 网上专利文献的检索90

2.4 常用医药信息网站94

2.5　Internet上其他文献资源96

3.1 寻找先导化合物的信息管理99

3　药学研发信息的管理99

3.2 药物安全性信息资料100

3.3 药物临床试验信息管理101

3.4 药物研究与开发的记录管理102

3.5 药物研发信息的管理体系103

3.7 药物研发信息的综合整理与申报105

3.6 药物研发的信息管理机构105

参考文献106

1.1 天然药物原始发现时期108

1　药物发现简史108

第4章　药物发现、发明与设计108

1.2 以天然活性物质为主的发现时期109

1.3 以合成药物为主的发现时期110

1.4 药物分子设计时期111

1.5 后基因组时代的生物模拟药物分子设计112

2.1 以天然生物活性物质为基础的先导化合物发现途径113

2　药物发现的途径113

2.2　模仿性创新的先导化合物发现途径115

2.3 以内源性生物活性物质为基础的先导化合物发现途径116

2.5 药物合成的中间体作为先导化合物118

2.4 体内药理机制为基础的先导化合物发现途径118

2.6 组合化学合成和高通量筛选产生先导化合物119

2.7　反义核苷酸120

2.8　基于生物大分子结构和作用机理设计先导化合物123

2.9　偶然发现的先导化合物124

3　药物发现的管理125

3.1 发现过程126

3.2 药物发现中要注意的问题130

3.3 药物发现中的组织问题135

3.4　未来的管理策略139

4　计算机辅助药物设计140

4.1 计算机辅助药物设计概述141

4.2　CADD的方法学142

4.4 计算机辅助药物设计的前景159

4.3　CADD尚待解决的问题159

参考文献160

1.1 药物筛选的定义与作用165

1　药物筛选概况165

中篇　药物研发的方法165

第5章　从候选药物中筛选出具有药理活性的物质165

1.2 历史回顾166

1.4 药物筛选的现状167

1.3 药物筛选的理论研究167

1.5 药物筛选与新药发现的基本过程168

1.6 药物筛选模型和技术169

2.1 高通量筛选的基本特点171

2　高通量药物筛选171

2.3 高通量筛选的基本条件172

2.2 高通量筛选的理论基础172

2.6 高通量药物筛选的药物发现过程—反向药理学173

2.5　研究方法类型173

2.4 用于高通量筛选的生物材料173

2.7 药物高通量筛选分析技术174

2.8　高通量药物筛选模型177

2.10　超高通量筛选178

2.9 影响高通量筛选结果的因素178

2.11　高内涵筛选179

3.2 转基因动物与药物筛选180

3.1 重组受体与药物筛选180

3　基因工程技术在药物筛选中的应用180

3.4　基因芯片技术与药物筛选181

3.3　基因探针技术与药物筛选181

3.6 in silico研究182

3.5 SELEX技术与药物筛选182

4　药物的药物动力学及毒性筛选183

3.7 其他183

4.2　体外筛选方法184

4.1　体内筛选方法184

4.3 药物吸收186

4.4 药物分布187

4.5 药物代谢188

4.6 药物毒性190

5.1 RT的基本原理和方法193

5　受体技术与药物筛选193

5.3　RT药物筛选模式194

5.2 RT的优点194

5.4 RT值得注意的问题195

6.1 动物剂量换算的计算方法及原理196

6　数据分析196

6.2 动物剂量换算表及例算197

6.4 筛选结果综合分析方法199

6.3　样品活性的评价199

6.5 高通量筛选算法研究201

7.1 抗癌药物筛选模型的研究202

7　抗癌药物筛选202

7.2　抗癌药物筛选方法的研究203

参考文献204

1.1 主要药效学206

1　临床前药理研究206

第6章　临床前药理毒理研究206

1.2　一般药理学209

1.3 创新药物药物动力学研究212

2　临床前毒理学研究215

2.1 毒性研究216

2.2 毒性试验217

2.3　特殊毒性221

3.1 中药临床前药效学226

3　中药临床前药效学与毒理研究226

3.2 中药临床前毒性试验228

3.3 中药的特殊毒理230

3.5　关于中药注射剂的变态反应231

3.4 中药药物动力学231

3.6 中药新药研究开发值得注意的问题232

4.1 生物制品药理毒理研究评价的总体原则233

4　生物制品临床前药理毒理研究233

4.2 创新性生物制品临床前药理毒理研究237

4.4 安全性综合评价240

4.3 “仿制性”生物制品的药理毒理评价240

5.1 量效关系241

5　给药剂量241

5.2 针对不同研究的目的选择给药剂量242

5.5　剂量的统一换算243

5.4　长期毒理研究的剂量设计243

5.3 新药药动学研究的剂量选择243

6.1　GLP产生的历史背景244

6　GLP与药物研究244

6.4　GLP规范的管辖范围245

6.3 中国实施GLP的必要性245

6.2　GLP实施的目的意义245

6.5 GLP的主要内容246

参考文献250

1.3 药物剂型的重要性252

1.2 药剂学的任务252

第7章　新药研究中的制剂学研究252

1　概述252

1.1 药剂学、剂型与制剂的概念252

1.5 辅料在药物制剂中的作用253

1.4 药物常用剂型253

2.1 制剂设计的基本原则254

2　药物制剂的设计254

2.3 药物制剂处方设计前工作255

2.2 制剂的评价与生物利用度255

2.4 药物制剂处方的优化设计260

3.1 中药超微粉碎技术261

3　药物制剂新技术261

3.3　超临界流体萃取技术262

3.2 中药提取技术262

3.4　超声波提取技术264

3.5 生物酶解提取技术265

3.6　微波协助萃取技术266

3.7 中药分离纯化技术267

3.8　浓缩干燥技术273

3.9　薄膜包衣技术274

3.10　固体分散技术276

3.11　包合技术277

3.12　微囊化技术278

4.2 药物新剂型的特点与研究程序280

4.1　概述280

4　药物新剂型280

4.3 口服速释制剂285

4.4 口服缓控释给药系统289

4.5 口服定时给药系统294

4.6 口服定位给药系统296

4.7　经皮给药新剂型297

4.8　靶向给药新剂型300

4.9 粘膜、耳部与植入给药系统306

4.10　其他控释给药系统316

参考文献317

1.1 药物理化性质研究318

1　化学药品318

第8章　新药临床前的药学研究318

1.2 药物的处方研究320

1.3　制备工艺研究323

1.5 药物制剂的质量标准325

1.4　包装材料的选择325

1.7 药物与制剂的稳定性研究328

1.6 制剂质量标准的起草说明328

2.1 中药、天然药物原料的前处理333

2　中药、天然药物333

2.2 中药、天然药物提取纯化工艺研究334

2.3 中药、天然药物的制剂研究336

2.4 中药注射剂指纹图谱339

3.2　结构和组分的验证345

3.1 工艺和处方345

2.5　稳定性研究345

3　生物制品345

参考文献346

3.5　质量标准与起草说明346

3.3　理化常数、纯度、含量或效价等质量标准的研究346

3.4　稳定性研究346

1　生物药剂学研究348

第9章　生物药剂学与药物动力学研究348

1.1 药物的吸收349

1.3 药物的代谢361

1.2 药物的分布361

1.5　在预测药物吸收中计算分子性质362

1.4 药物的排泄362

1.6 细胞培养用于预测药物肠转运的方法364

1.7　使用动物测定药物的口服吸收367

1.8 目前和将来对生物药剂学分类系统的应用368

2　药物动力学研究371

2.1 临床前药物动力学研究372

2.2 临床药物动力学研究374

2.3 生物利用度与生物等效性研究375

3.1 药物动力学的主要参数376

3　药物动力学数据方面的评估376

3.3 非隔室模型分析377

3.2　传统的隔室模型377

3.5 生理药物动力学模型378

3.4 线性与非线性药物动力学378

参考文献379

3.6 人类族群的特征379

1.2　量纲分析和中试放大382

1.1　量纲分析382

第10章　药物制剂中试放大工艺382

1　量纲分析、中试放大理论及其工业应用382

2.1　几何放大385

2　非胃肠道给药中试放大385

2.3　搅拌的中试放大法386

2.2　无量纲法386

2.4 中试－搅拌实例388

2.5　方法的修正389

2.6 混悬剂的中试放大390

3.1 液体和半固体的扩散现象、单元操作和中试放大的关系392

3 胃肠道给药的液体制剂和半固体制剂392

2.7　结论392

3.2 中试放大的方法393

4.1 前期操作单元的中试放大394

4　生物技术制剂的中试放大394

5.1　参数395

5　薄膜包衣的中试放大395

4.2　后期操作395

4.3　设备设计395

5.2　预中试问题396

5.3 中试放大的预测398

5.4 包衣锅工艺中试放大举例400

5.5 流化床包衣的中试放大401

6.1 片剂中试放大的基本思路及问题404

6　片剂中试放大的基本思路及片剂的中试放大404

5.6 总结404

6.2 片剂的中试放大408

6.3 片剂中试放大问题研究实例414

参考文献416

第11章　新药的注册与注册标准417

1.4 药品注册分类中应明确的事项418

1.3 药品注册申请分类418

1　药品注册的申请418

1.1 对药品注册申请人要求418

1.2 药品注册申请范围418

1.6 新药的申报与审批419

1.5 限制注册申请的新药419

1.7 已有国家标准的药品注册申请423

1.8　其他需要注意的问题424

2.1 药品标准426

2　药品的注册标准426

2.3　化学药品申报注册标准的内容与一般技术要求427

2.2　注册标准的含义427

2.4 中药注册标准的内容与要求439

3.1 新药现场核查的由来449

3　《药品注册管理办法》中现场核查的内容与要求449

3.2 申请现场核查的要求和程序450

3.3　对原始记录的基本要求451

4.1 美国FDA的审评收费452

4　美国对药品注册管理的几项措施452

4.2 FDA药品审评程序中包含的审评活动内容及审评时限453

4.4 美国仿制药的新管理计划454

4.3　FDA的药品专家咨询委员会454

参考文献455

1.1 新药临床试验研究申报资料要求的分期456

1　中国新药临床试验研究的分期及其要求456

第12章　新药临床研究456

1.3 中药新药注册的临床试验研究要求457

1.2 中国化学药品注册的临床试验要求457

1.4 其他类型临床试验的分类与要求458

1.5 中药新药临床试验需关注的问题459

2.2 Ⅰ期临床单次给药耐受性试验研究方案的设计460

2.1 Ⅰ期临床试验研究的内容和目的460

2 Ⅰ期临床试验研究460

2.5 新药临床药代动力学研究的规定461

2.4　耐受性试验的观察指标461

2.3 多次给药耐受性试验研究方案设计461

2.6 单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点462

2.7 多次给药药代动力学试验设计与研究方法要点463

2.8 新药临床研究中的“桥接”试验464

3.3 治疗与治疗中的观察467

3.2 Ⅱ、Ⅲ期临床试验受试者的选择467

3 Ⅱ、Ⅲ期临床研究467

3.1 Ⅱ、Ⅲ期临床试验的目的467

3.4　疾病项目的特征及对照组选择468

4.2 Ⅳ期临床试验研究的分类469

4.1 Ⅳ期临床试验研究的目的469

3.5 临床试验研究的总结469

4　Ⅳ期临床试验研究469

5.2　临床试验组织与实施472

5.1 强化科学态度472

5　临床研究的监督和管理472

5.3 受试者的筛选与入组479

5.4 知情同意480

5.5 盲法的设计与种类482

5.6 随机取样483

5.7　试验结果的评价486

6.2　临床试验进行阶段文件管理488

6.1　试验准备阶段文件管理488

6　试验资料的要求和档案管理488

6.5 临床试验完成后文件管理489

6.4 试验中产生的文件资料489

6.3　研究者提供的文件489

6.6 重要文件的内容490

6.7 要求临床试验保存文件491

参考文献493

1.1 新药上市前的准备494

1　新药上市前的准备494

第13章　新药上市前的准备及公开说明产品存在的问题494

1.2 新药应用推广的方式方法497

1.3 提交与追踪新药应用信息498

1.5 中国药品上市后再评价的现状与问题500

1.4 目前国际上部分国家药品上市后再评价状况500

1.6 对药品上市后再评价工作的思考501

2　药品开发者有义务公开说明产品存在的问题502

1.7 国外参考资料的有效利用502

2.1 公开说明新药存在的问题503

2.2　提出注意事项504

2.3　避免不安全产品510

附1　化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则516

附2　预防用生物制品说明书规范细则520

参考文献522

1.1 药品的安全监测期527

1 中国对药品知识产权的保护形式527

下篇　药物研发的相关知识527

第14章　新药研究中的专利及其申报527

1.4　商标保护528

1.3 中药品种保护528

1.2 药品行政保护528

2.1 专利制度的意义529

2　药品专利保护529

1.5　商业秘密保护529

2.2　新药研究与专利保护530

2.3 药品专利保护的内容532

3.3 文献检索的方法533

3.2 Patent Cooperation Treaty（简称PCT，《专利合作条约》）533

3　药学专利文献检索533

3.1 国际专利分类法533

4　新药研究中的专利申报534

3.5 药品专利检索中常见的问题534

3.4 同族专利（Patent Family）及检索534

4.1 药品发明专利申请前的准备535

4.2 权利要求书的撰写537

4.3 说明书的撰写541

4.4 关于药学领域发明专利申报的几点注意事项544

4.5　专利权无效宣告546

5.2 中国药品专利战略现状547

5.1 专利战略547

4.6　专利实施的强制许可547

5　药品专利战略547

5.3 关于我国药品企业实施专利战略的几点建议548

6　案例举例550

附　专利申请样本553

参考文献558

1.1 中药现代化的意义559

1　中药现代化与中药新药研发的关系559

第15章　中药现代化与新药研发559

1.2 中药现代化的研究领域560

2.1 中药以复方存在的现实561

2　中药复方制剂的现代化研究方向561

1.3 中药现代化与中药新药研发的关系561

2.2 中药复方的研究思路562

3　中药化学研究的作用564

3.2　通过化学成分，评价生理活性565

3.1 中药化学研究，可以理清所含成分的属性565

3.3 通过化学研究提高中药及制剂的质量569

3.4 寻找新的有效药物570

4.1 中药制剂二次开发的选择571

4　在二次开发中促进中药现代化571

4.2 二次开发的中成药制剂，应引入新技术572

5.1 兼容中西医两种理论，吸纳现代研究成果574

5　中药新药组方研究的方法574

5.2　通过验证确认疗效575

参考文献576

1.1 美国FDA批准的生物技术药物578

1　概述578

第16章　生物技术药物的研究与开发578

1.3 中国批准的生物技术药物580

1.2　欧盟批准的生物技术药物580

2　生物技术在药物研究中的应用582

2.1 生物技术在药物研制中的应用583

2.2　基因组学和蛋白质组学的原理和应用584

2.3 DNA芯片的原理和应用586

2.4　反义核酸药物的原理和应用587

3.1 生物技术药物给药系统研究的重点和难点588

3 生物技术药物给药系统研究588

3.2 生物技术药物给药系统中所涉及的主要制剂新技术、新材料589

3.3 生物技术药物的给药途径591

4.1 引言594

4 生物技术药物的药物动力学594

4.2 生物技术药物的分析方法595

4.3 生物技术药物药物动力学研究的主要影响因素597

4.4 生物技术药物的吸收、分布、代谢及排泄598

4.5 生物技术药物药物动力学展望601

5.1 生物技术药物的质量控制602

5 生物技术药物的质量控制和安全性评价602

5.2 生物技术药物的安全性评价606

附表609

参考文献623

1.2 药物经济性定义及其与用药经济性的区别与联系626

1.1 药物经济学定义626

第17章 药物经济性研究626

1 药物经济学概述626

1.3　进行药物经济学评价研究的方法627

2.1 新药研发过程及其经济学特点628

2 在新药研发过程中研究药物经济性的必要性和可行性628

2.2 新药研发过程中研究药物经济性的必要性631

2.3 在药物研发阶段研究药物经济性的可行性638

3.2 有助于制定合理的上市价格为政策制定者提供决策依据639

3.1 可以增加新药研发的成功率，节约资金和时间639

3 新药研发环节研究药物经济性的作用和意义639

3.3 为药物研究开发工作指明方向640

3.5　有利于资源的合理配置641

3.4 有助于药品的上市推广方案641

4.2 明确问题并列出所有可能的备选方案642

4.1 确定评价立场和观点642

4 药物经济学的评价步骤以及在新药研发中应用的注意事项642

4.6 不确定性分析643

4.5 比较成本和收益643

4.3 选择适宜的评价方法和评价指标643

4.4 识别并计量成本和收益643

5　美国制药企业在新药研发中应用药物经济学的现状644

附　澳大利亚和加拿大药物经济学评价要求企业报送的资料646

参考文献647

1.1　规模和大小649

1　国际制药业基本状况649

第18章　药品研发与生产的全球化思考649

1.2 趋势和发展655

1.3 主要国际组织对于世界药品市场的影响659

1.4　其他世界性趋势660

2.1　北美洲665

2　区域观点上的发展趋势665

2.3　欧洲666

2.2　拉美666

2.5　澳大利亚668

2.4　非洲668

2.6　中国669

2.7　日本、韩国670

2.8　东南亚673

3.1 区域市场的需求674

3　适应全世界需求的研发674

2.9　中东地区674

3.2　研发的种类675

3.3 药品剂型及包装设计676

3.4　产品注册678

4.1 生产战略和技术679

4　适应全球市场需求的生产和质量控制技术679

4.3　技术转让680

4.2 工厂设计要求和限制680

4.4 药品生产质量管理规范（GMP）681

4.5　工艺验证684

4.6 质量控制685

参考文献686

1.2　创新扩散的涵义688

1.1 罗杰斯的“创新扩散理论”688

第19章　药物研发与创新扩散688

1　创新扩散的概述688

1.3　创新扩散的几个主要概念和分析工具689

1.4　创新不能自行扩散690

1.5 影响创新扩散的因素691

2.1　创新的过程695

2　从创新过程看药物研发695

2.2　追踪创新发展过程699

3.1 创新扩散的意义700

3　创新的扩散700

3.2　新药的扩散702

参考文献704