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第一部分3

1 手性化合物的基本知识3

1.1 手性是自然界的属性3

1.2 手性药物3

1.3 手性、不对称性与光学活性5

1.4 手性的命名及有关术语7

1.4.1 命名7

1.4.1.1 Fischer 惯例7

1.4.1.2 Cahn-Ingold-Prelog 规则8

1.4.2 与手性有关的术语9

1.5 对映体组成的测定11

1.5.1 比旋(specific rotation)的测定12

1.5.2 核磁共振谱法(NMR)13

1.5.2.1 用于 NMR 分析的手性衍生化试剂13

1.5.2.2 用手性位移试剂法14

1.5.3 使用手性柱的色谱法15

1.5.3.1 气相色谱(GC)法15

1.5.3.2 高效液相色谱(HPLC)法16

1.6.1 X 射线衍射法17

1.6 绝对构型的测定17

1.6.2 化学相关法19

1.6.3 普雷洛格规则(Prelog’s rule)21

1.6.4 霍洛法(Horeau method)22

1.6.5 NMR 法23

参考文献25

2 手性药物的生物活性研究26

2.1 概述26

2.1.1 手性药物的作用模式26

2.1.2 手性药物的立体选择性与内在活性28

2.1.3 手性排斥、静态手性和手性易化29

2.1.3.1 手性排斥(chiral repulsion)29

2.1.3.2 静态手性(silent chirality)29

2.1.3.3 手性易化(chiral facilitation)30

2.2 手性药物的生物活性类型30

2.2.1 两种对映体的作用相同31

2.2.2 两种对映体的作用相反31

2.2.3 一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活性32

2.6.1 Belaperidone37

2.2.5 一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用38

2.2.4 两种对映体具有不同的药理活性38

2.2.6 对映体的作用互补性40

2.2.7 不同的作用靶点表现不同的特性42

2.3 手性药物立体选择性研究的意义45

2.3.1 对映体的体内外的优/劣比的比较45

2.3.2 临床血药浓度与效应关系的复杂性46

2.3.2.1 药物浓度、效应与时间三者关系46

2.3.2.2 给药途径46

2.3.2.3 疾病状态47

2.3.2.4 外消旋体的临床合理性47

2.3.2.5 使用纯对映体，降低药物的毒副作用47

参考文献48

3.2.1 药物吸收50

3 手性药物的药物动力学50

3.1 概述50

3.2 药物动力学立体选择性50

3.2.2 药物分布51

3.2.2.1 药物与血浆蛋白结合的立体选择性51

3.2.2.2 药物与组织结合的立体选择性53

3.2.3 药物代谢54

3.2.3.1 药物代谢的底物立体选择性55

3.2.3.2 药物代谢产物立体选择性62

3.2.3.3 药物代谢底物-产物立体选择性65

3.2.3.4 药物对映体间代谢转化67

3.2.4.1 胆汁排泄68

3.2.4 排泄68

3.2.4.2 肾清除69

3.3.1 对映体-对映体间的相互作用70

3.3 手性药物的相互作用70

3.3.2 对映体-其他药物的相互作用71

3.4 对临床用药和新药研究的影响73

3.4.1 给药途径与药物动力学的立体选择性73

3.4.2 病人的疾病状况73

3.4.3 遗传因素和手性药物代谢的多态性74

3.4.4 手性药物相互作用的复杂性75

3.4.5.1 活性对映体76

3.4.5 临床药物动力学与血药浓度检测中的复杂性76

3.4.6 动物种属间的差异与药效学、毒性研究的复杂性77

3.4.5.2 药物剂型与给药途径77

参考文献78

4 手性药物的分离分析80

4.1 概述80

4.2 手性液相色谱81

4.2.1 手性固定相法81

4.2.1.1 刷型手性固定相81

4.2.1.2 手性聚合物固定相83

4.2.1.3 环糊精手性固定相85

4.2.1.4 大环抗生素手性固定相87

4.2.1.5 蛋白质手性固定相89

4.2.1.7 冠醚手性固定相92

4.2.1.6 手性配体交换固定相92

4.2.2 手性流动相添加法93

4.2.2.1 手性离子对试剂93

4.2.2.2 手性配体交换试剂94

4.2.2.3 手性亲和试剂94

4.2.2.4 手性包合试剂95

4.2.2.5 手性氢键作用试剂96

4.2.3 手性试剂衍生化法96

4.2.3.1 手性羧酸类96

4.2.3.3 异(硫)氰酸酯类97

4.2.3.2 手性胺类97

4.2.3.4 邻苯二醛和手性硫醇组合衍生化试剂98

4.3 手性气相色谱99

4.3.1 基于氢键作用的手性固定相99

4.3.2 基于配位作用的手性固定相101

4.3.3 基于包合作用的手性固定相102

4.4 毛细管电泳手性分离104

4.4.1 毛细管电泳手性分离方法的选择原则104

4.4.2 包合物毛细管电泳手性分离105

4.4.2.1 环糊精手性选择剂毛细管电泳105

4.4.2.2 冠醚手性选择剂毛细管电泳107

4.4.3.1 胶束电动色谱(MEKC)108

4.4.2.3 大环类抗生素108

4.4.3 毛细管电动色谱(EKC)手性分离108

4.4.3.2 环糊精-胶束电动色谱(CD-MEKC)109

4.4.3.3 天然手性表面活性剂110

4.4.3.4 合成手性表面活性剂110

4.4.4 毛细管亲和电动色谱(AEKC)手性分离111

4.4.4.1 蛋白质111

4.4.4.2 多糖113

4.4.5 配体交换电动色谱(LE-EKC)114

4.4.6 毛细管电色谱(CEC)115

4.4.7 毛细管凝胶电泳(CGE)116

4.4.8 非水介质毛细管电泳116

4.4.9 间接手性毛细管电泳117

4.5 手性超临界流体色谱118

4.6 总结120

参考文献120

5 手性药物的生物催化合成124

5.1 概述124

5.2 生物催化剂——酶124

5.2.1 酶的分类124

5.2.1.6 连接酶(ligase，EC 6.x.x.x)125

5.2.1.5 异构酶(isomerase，EC 5.x.x.x)125

5.2.1.4 裂合酶(lyase，EC 4.x.x.x)125

5.2.1.2 转移酶(transferase，EC 2.x.x.x)125

5.2.1.3 水解酶(hydrolase，EC 3.x.x.x)125

5.2.1.1 氧化还原酶(oxidoreductase，EC 1.x.x.x)125

5.2.2 微生物生物转化126

5.2.2.1 微生物生物转化的特点126

5.2.2.2 固定化细胞转化法127

5.2.2.3 产物的检测与分离纯化127

5.3.1.1 水-有机溶剂两相体系128

5.3.1.2 水不互溶有机溶剂单相体系128

5.3.1 生物催化反应的非水介质体系128

5.3 非水介质中的生物催化反应128

5.3.1.3 反相胶束体系129

5.3.1.4 水互溶有机溶剂单相体系129

5.3.1.5 超临界流体体系130

5.3.2 非水介质对酶活性的影响130

5.3.2.1 水活度130

5.3.2.2 水活度与酶活性130

5.3.2.3 溶剂的极性131

5.3.3 非水介质对酶反应选择性的影响133

5.3.2.5 酶的形态133

5.3.2.4 溶剂的 pH133

5.4 手性药物的生物催化合成135

5.4.1 还原反应135

5.4.1.1 Talampanel136

5.4.1.2 SQ31765137

5.4.1.3 MK0507137

5.4.1.4 反-Prelog 还原的氧化还原酶 G.38的发现与应用138

5.4.2 氧化反应139

5.4.2.1 甾体类激素139

5.4.2.2 卡托普利140

5.4.2.3 (R)-巴氯芬140

5.4.3 水解反应和酯化反应141

5.4.3.1 地尔硫？141

5.4.3.2 紫杉醇142

5.4.3.3 青霉素和头孢菌素143

5.4.3.4 奥硝唑和塞克硝唑144

5.4.4 转移和裂合反应145

5.4.4.1 利巴韦林145

5.4.4.2 L-麻黄碱和 D-伪麻黄碱146

5.4.4.3 L-多巴146

5.4.4.4 酶促羟氰化反应146

参考文献147

6 手性药物的拆分149

6.1 外消旋体的有关性质149

6.2 手性药物的结晶拆分方法151

6.2.1 直接结晶法151

6.2.1.1 自发结晶拆分法151

6.2.1.2 优先结晶法152

6.2.1.3 逆向结晶法154

6.2.1.4 外消旋体的不对称转化和结晶拆分154

6.2.1.5 在光学活性溶剂中的结晶拆分156

6.2.2 通过形成非对映异构体的结晶法156

6.2.2.1 非对映异构体的形成和拆分原理156

6.2.2.2 拆分剂的选择和各类化合物的拆分158

6.2.2.3 组合拆分166

6.3.1.1 金属配合物的拆分方法168

6.3.1 复合拆分方法168

6.3 复合拆分和包合拆分方法168

6.3.1.2 形成π电子复合物的拆分169

6.3.2 包合拆分(inclusion resolution)方法171

6.3.2.1 洞穴包合物拆分171

6.3.2.2 笼状包合物拆分173

6.3.3 包结拆分方法175

6.4 色谱拆分177

6.4.1 液相色谱的制备拆分方法177

6.4.2 制备性拆分方法181

6.4.2.1 分批洗脱色谱法181

6.4.2.2 闭环循环色谱法(CLRC)182

6.4.2.3 模拟流动床色谱法(SMB)183

6.4.3 超(亚)临界流体色谱的制备拆分方法184

参考文献185

7 手性药物的不对称合成方法188

7.1 手性药物与不对称合成188

7.2 不对称合成的定义与表述194

7.3 不对称合成的方法分类195

7.4 不对称合成196

7.5.1 烯丙醇的不对称环氧化反应(Sharpless 环氧化反应，又称 AE 反应)199

7.5 不对称氧化反应199

7.5.2 非官能团化的烯烃的不对称氧化反应202

7.5.2.1 salen 配合物对简单烯烃的对映选择性催化环氧化反应203

7.5.2.2 手性酮催化的非官能团化烯烃的不对称环氧化反应205

7.5.3 内消旋环氧化合物的不对称失对称性作用206

7.5.4 烯烃的不对称双羟化反应(AD 反应)207

7.5.5 不对称羟氨化反应(简称 AA 反应)209

7.5.6 不对称氮杂环丙烷化反应211

7.6 不对称氢化反应及还原反应212

7.6.1 碳碳双键的不对称催化氢化212

7.6.2 羰基化合物的不对称催化氢化反应215

7.6.3 硼杂?唑烷催化还原体系216

7.7 不对称碳碳键的生成218

7.7.1 底物控制的碳碳键生成的反应218

7.7.1.1 磺内酰胺的应用——制备α-烷基羧酸、氨基酸219

7.7.1.2 不对称季碳合成——α,α＇-双取代氨基酸的制备220

7.7.1.3 不对称醛醇缩合反应222

7.7.2 试剂控制或催化的不对称碳碳键生成反应223

7.7.2.1 羰基的不对称亲核加成反应223

7.7.2.2 不对称醛醇反应225

7.7.2.3 不对称杂 Diels-Alder 反应和环丙烷化反应230

7.8 不对称反应中的新概念232

7.8.1 不对称反应中的非线性立体化学效应232

7.8.2 二中心协同催化作用234

参考文献235

第二部分241

1 抗感染药物241

1.1.1 Danofloxacin Mesylate241

1.1 合成抗菌药241

1.1.2 Garenoxacin Mesylate243

1.1.3 Gatifloxacin 加替沙星245

1.1.4 Gemifloxacin Mesylate247

1.1.5 Grepafloxacin Hydrochloride 盐酸格帕沙星249

1.1.6 Linezolid 吗啉?酮250

1.1.7 Moxifloxacin Hydrochloride 盐酸莫西沙星252

1.1.8 Pazufloxacin254

1.1.9 Sitafloxacin256

1.1.10 Trovafloxacin Mesilate 甲磺酸曲伐沙星258

1.2 抗真菌药260

1.2.1 Ravuconazole260

1.2.2 Voriconazole262

1.3 抗病毒药263

1.3.1 Abacavir Sulfate 硫酸阿巴卡韦263

1.3.2 N-Acetylcysteine265

1.3.3 Alovudine266

1.3.4 Amprenavir 安普那韦268

1.3.5 Benzimidavir269

1.3.6 Calanolide A270

1.3.7 Cidofovir 西多福韦273

1.3.8 Clevudine275

1.3.9 DAPD277

1.3.10 Efavirenz 艾发韦安279

1.3.11 Emtricitabine281

1.3.12 Entecavir283

1.3.13 Fosamprenavir285

1.3.14 GW-420867x286

1.3.15 Indinavir Sulfate 硫酸茚地那韦288

1.3.16 Lamivudine 拉米夫定290

1.3.17 Merimepodib292

1.3.18 Murabutide293

1.3.19 Nevirapine 奈韦拉平295

1.3.20 Oseltamivir Phosphate 磷酸奥司他韦297

1.3.21 Peramivir300

1.3.22 Reprintrivir301

1.3.23 Ritonavir 利托那韦304

1.3.24 Saquinavir Mesilate 甲磺酸沙奎那韦306

1.3.25 Tenofovir308

1.3.26 Tenofovir Disoproxil Fumarate310

1.3.27 Tipranavir311

1.3.28 Valgancicllovir Hydrochloride 盐酸缬更昔洛韦313

1.4 抗生素315

1.4.1 ABT-773315

1.4.2 Cefepime 头孢吡肟318

1.4.3 Cefmatilen Hydrochloride Hydrate319

1.4.4 Cefoselis Sulfate321

1.4.5 CS-834323

1.4.6 DA-1131325

1.4.7 ER-35786327

1.4.8 Ertapenem Sodium328

1.4.9 Faropenem Sodium 法罗培南钠330

1.4.10 Flurithromycin 氟红霉素332

1.4.11 Telithromycin 特利霉素334

1.4.12 Tigacycline336

1.4.13 Ritipenem Acoxil338

2 神经系统药物341

2.1 促智药341

2.1.1 Cevimeline Hydrochloride 盐酸西维美林341

2.1.2 D-Cycloserine342

2.1.3 Fasoracetam344

2.1.4 Rivastigmine 卡巴拉汀345

2.1.5 Sabcomeline Hydrochloride347

2.1.6 T-588348

2.1.7 Talsaclidine Fumarate351

2.1.8 Taltirelin352

2.2 肌松药353

2.2.1 Cisatracurium Besilate 苯磺酸顺曲库胺353

2.2.2 Lanperisone Hydrochloride 盐酸兰吡立松355

2.2.3 Talampanel356

2.3 局部麻醉药358

2.3.1 Levobupivacaine 左布比卡因358

2.3.2 Ropivacaine Hydrochloride 盐酸罗哌卡因360

2.4 抗癫痫药362

2.4.1 Levetiracetam 左乙拉西坦362

2.4.2 Pregabalin362

2.4.3 Safinamide Mesilate366

2.5 抗焦虑药368

2.5.1 Deramicilane Fumarate368

2.5.2 Pagoclone369

2.6 抗精神失常药371

2.6.2 MDL-100907372

2.7 抗帕金森药376

2.7.1 Adrogolide Hydrochloride376

2.7.2 Etilevodopa378

2.7.3 Pramipexole Hydrochloride 盐酸普拉克索379

2.7.4 Rasagiline380

2.7.5 Rofigofine382

2.8 抗抑郁药384

2.8.1 Befloxatone384

2.8.2 Donepezil 多奈哌齐386

2.8.3 Duloxetine Oxalate387

2.8.4 Escitalopram Oxalate389

2.8.5 MKC-242391

2.8.6 Milnacipran Hydrochloride 盐酸米那普仑393

2.8.7 Netamiftide395

2.8.8 Reboxetine 瑞波西汀397

2.8.9 Robalzotan Tartrate Hydrate398

2.9 神经元保护剂401

2.9.1 EAA-090401

2.9.2 Lubeluzole402

3 呼吸系统药物405

3.1 BAY-X-1005405

3.2 Ciclesonide407

3.3 Cilomilast409

3.4 FK-888411

3.5 Montelukast Sodium 孟鲁司特钠412

3.6 Prasterone 脱氢表雄酮415

3.7 Revatropate 瑞伐托酯416

3.8 Tiotropium Bromide418

4.1.1 EM-523420

4 消化系统药物420

4.1 促肠胃动力药420

4.1.2 Fedotozine Tartrate421

4.2 抗溃疡药422

4.2.1 Alaptide422

4.2.2 Esomeprazole Magnesium 爱索奥美拉唑镁423

4.2.3 Itriglumide425

4.3 易激性胃肠综合征药427

4.3.1 Cilansetron 西兰司琼427

4.3.2 Dexloxiglumide428

4.3.3 LY-246736430

4.3.4 MKC-733432

4.4 止吐药433

4.4.1 Aprepitant and L-758298433

4.4.2 Dolasetron Mesylate 甲磺酸多拉司琼437

4.4.3 Palonosetron Hydrochloride438

4.4.4 Ramosetron Hydrochloride 盐酸拉莫司琼440

4.4.5 Vofopitant Hydrochloride441

5 心血管系统药物443

5.1 降血脂药443

5.1.1 Atorvastatin Calcium 阿托伐他汀钙443

5.1.2 Ezetimibe446

5.1.3 Fluvastatin Sodium 氟伐他汀钠448

5.1.4 Implitapide451

5.1.5 Itavastatin Calcium453

5.1.6 Rivastatin457

5.1.7 Rosuvastatin Calcium459

5.2 抗高血压药461

5.2.1 Aliskiren Fumarate461

5.2.2 Cinildipine 西尼地平464

5.2.3 Eplerenone465

5.2.4 Flesinoxan Hydrochloride467

5.2.5 Imidapril Hydrochloride 盐酸咪达普利469

5.2.6 Lercanidipine 乐卡地平471

5.2.7 Nebivolol 奈必洛尔473

5.2.8 Omapatrilat474

5.2.9 SLV-306476

5.2.10 Telmisartan 替米沙坦478

5.2.11 Uniprost480

5.2.12 Valsartan 缬沙坦482

5.3 抗心绞痛药483

5.3.1 AMP-579483

5.3.2 Metaphore485

5.3.3 NCO-700486

5.3.4 Ramatroban 雷马曲班488

5.4 抗心力衰竭药489

5.4.1 Levosimendan 左西孟旦489

5.5 抗心律失常药490

5.5.1 Ibutilide Fumarate 富马酸依布利特490

5.5.2 N-0861492

5.5.3 Stobadine493

6 血管和血液系统药物495

6.1 促血管生长药495

6.1.1 Pimilprost495

6.1.2 SM-12502497

6.2 促造血药498

6.2.1 Lisofylline498

6.3 抗凝药500

6.3.1 Clopidogrel Hydrogensulfate 硫酸氯吡格雷500

6.3.2 E-6123502

6.3.3 Eptifibatide 埃替巴肽503

6.3.4 Melagatran and Ximelagatran504

6.3.5 ST-899507

6.3.6 Tirofiban Hydrochloride 盐酸替罗非班508

6.4 抗血栓药510

6.4.1 BMS-204352510

6.4.2 Domitroban Calcium Hydrate511

6.4.3 DX-9065a514

6.4.4 Roxifiban Acetate515

7 镇痛药518

7.1 ABT-594518

7.2 Eletriptan 依来曲普坦520

7.3 Epibatidine521

7.4 Frovatriptan523

7.5 Tonabersat524

7.6 Zolmitriptan 佐米曲普坦526

8 化学治疗药529

8.1 抗疟药529

8.1.1 Artenene529

8.1.2 Artemotil 蒿乙醚530

8.2 抗肿瘤药532

8.2.1 AbareliX532

8.2.2 AGM-1470533

8.2.3 Aiulemic Acid535

8.2.4 Alkasar-18537

8.2.5 AMD-473538

8.2.6 9-Aminocomptothecin 9-氨基喜树碱539

8.2.7 Amrubicin Hydrochloride541

8.2.8 Annamycin543

8.2.9 Antineoplaston A10545

8.2.10 Atrasentan546

8.2.11 Batimastat548

8.2.12 BMS-181174550

8.2.13 Capecitabine 卡培他滨551

8.2.14 Carzelesin553

8.2.15 Cilengitide554

8.2.16 CKD-602556

8.2.17 CMDA559

8.2.18 CS-682560

8.2.19 Decitabine563

8.2.20 Edatrexate564

8.2.21 Etoposide Phosphate Disodium Salt 依托泊苷磷酸二钠566

8.2.22 Fazarabine568

8.2.23 Finrozole570

8.2.24 FR-901228571

8.2.25 Fulvestrant573

8.2.26 Galarubicin Hydrochloride575

8.2.27 Glufosfamide577

8.2.28 Halofuginone Hydrobromide579

8.2.29 Idoxuridine580

8.2.30 KT-6149582

8.2.31 Lobaplatin583

8.2.32 Lobmdimil584

8.2.33 Mivobulin lsemionate587

8.2.34 Nemombicin590

8.2.35 NK-611592

8.2.36 9-Nitrocamptothecin594

8.2.37 ONO-4007595

8.2.38 Oxaliplatin 奥沙利铂597

8.2.39 Pibrozelesim Hydrochloride598

8.2.40 Prinomastat599

8.2.41 Raltitrexed 雷替曲塞601

8.2.42 Tanomastat604

8.2.43 Thalidomide 沙利度胺605

8.2.44 TOP-53606

8.2.45 Topotecan Hydrochloride 盐酸拓扑替康608

8.2.46 TRK-710609

9 抗过敏药612

9.1 Bepotastine Besilate612

9.2 Fexofenadine Hydrochloride 盐酸非索非那定613

9.3 Seratrodast 塞曲司特615

9.4 Zafirlukast 扎鲁司特617

9.5 Zileuton 齐留通619

10.1 Dexketoprofen Trometamol 右酮洛芬氨丁三醇621

10 抗炎药621

10.2 Fluticasone Propionate 氟替卡松622

10.3 Loteprednol Etabonate 氯替泼诺623

10.4 MX-68625

10.5 Prednisolone Famesylate 法呢酸泼尼松龙酯627

11 免疫系统药物630

11.1 KRN-7000630

11.2 Lexacalcitol631

11.3 Paricalcitol633

12 治疗糖尿病药物636

12.1 AS-3201636

12.2 Farglitazar637

12.3 Fidarestat639

12.4 Glimepiride 格列美脲641

12.5 Ruboxistaurin642

12.6 Methosorbinil645

12.7 Miglitol 米格列醇647

12.8 Mitiglinide Calcium Hydrate649

12.9 Nateglinide 那格列奈652

12.10 P32/98653

12.11 Pioglitazone Hydrochloride 盐酸吡格列酮654

12.12 Repaglinide 瑞格列奈656

12.13 T-1095658

13 减肥药661

13.1 Oleoyl-Estrone 油酰雌酮661

13.2 Orlistat 奥利司他662

13.3 Sibutramine Hydrochloride 盐酸西布曲明665

14 利尿药667

FK-453667

15 治疗骨质疏松药物669

15.1 Falecalcitriol 氟骨三醇669

15.2 Lasofoxifene Tartrate671

15.3 NPS-2143673

16.1 Dutasteride675

16 治疗前列腺增生药物675

16.2 GYKI-16084677

16.3 Osaterone Acetate678

17 治疗尿失禁药物681

17.1 Tolterodine 托特罗定681

17.2 YM-905682

18 其他类药物685

18.1 Bimatoprost685

18.2 LY-191704686

18.3 Silipide687

18.4 Tadalafil688

18.5 Travoprost690

18.6 Trimegestone 曲美孕酮692

缩写-全名对照表695

第一部分 索引702

第二部分 英文药名索引708