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第1章 体内药物分析概述1

第1节 休内药物分析的重要性及与其他学科的关系1

一、体内药物分析的重要性1

二、体内药物分析与其他学科的关系1

(一) 与药物动力学及生物药剂学的关系1

(二) 与临床药理学的关系1

三、体内药物分析的特点2

二、体内药物分析的任务2

一、体内药物分析的对象2

第2节 体内药物分析的对象、任务与特点2

(三) 与治疗药物浓度监测及临床药物治疗学的关系2

第3节 体内药物分析样品的种类与储存3

一、样品的种类3

(一) 血样3

(二) 尿样4

(三) 唾液4

(二) 待测药物测定的目的与浓度范围5

(一) 待测药物的理化性质5

一、生物样品处理方法选择的一般原则5

二、样品的储存5

第4节 生物样品测定前的处理方法5

(三) 生物样品处理与分析方法的选择6

二、生物样品中蛋白质的处理6

(一) 加入可与水混溶的有机溶剂及中性盐6

(二) 加入酸性沉淀剂6

(三) 组织的酶消化法7

三、生物样品中药物及其代谢物的萃取7

(一) 液-液萃取7

四、生物样品中待测组分的浓集8

(二) 固相萃取8

五、生物样品中待测组分的衍生化9

(一) 酰化9

(二) 烷基化9

(三) 芳香化9

(四) 酯化10

(五) 硅烷化10

参考文献10

(三) 荧光分光光度法11

二、色谱法11

(二) 紫外分光光度法11

(一) HPLC法11

第2章 体内药物分析方法的设计与评价11

一、光谱分析法11

第1节 体内药物分析的方法11

(一) 比色法11

(二) GC法12

三、毛细管电泳法12

四、免疫分析法12

五、同位素法12

第2节 体内药物分析方法设计与建立12

二、体内药物分析方法设计与建立的一般步骤13

(三) 回收率的测定13

(二) 以处理过的空白样品进行测定13

(一) 以纯品进行测定13

一、体内药物分析方法设计的主要依据13

(三) 仪器设备与实验室条件13

(二) 调研文献了解待测药物的特性13

(一) 明确分析方法设计的目的要求13

(一) 绝对回收率14

一、准确度14

(四) 体内实际样品测定14

第3节 体内药物分析方法的评价14

(二) 方法回收率15

二、精密度15

(一) 标准差15

(二) 相对标准差15

三、灵敏度16

(一) 检测限16

(二) 定量限16

(三) 最低检测浓度16

四、分析方法的专属性16

五、线性范围17

六、稳定性17

七、方法的相关性17

参考文献18

一、基本原理19

二、影响测定准确性的因素19

第3章 紫外-可见分光光度法19

第1节 概述19

(一) 偏离Beer定律而引起的误差20

(二) 透光率测定误差20

(一) 灵敏度的测算21

(二) 测定条件的选择21

二、常用样本处理方法21

一、测定方法的建立21

第2节 测定方法21

(三) 操作不当引起的误差21

三、计算分光光度法22

第3节 紫外-可见分光光度法在体内药物分析中的应用23

参考文献25

第4章 荧光分光光度法26

第1节 概述26

一、药物分子结构与荧光的关系26

二、基本原理与主要仪器装置26

(一) 荧光法定量分析基本原理26

(二) 仪器装置27

一、在体内药物分析研究方面的应用28

第2节 荧光分光光度法在体内药物分析中的应用28

(一) 口服阿司匹林片后尿液中游离水杨酸的荧光测定法28

三、一般测定方法的建立28

(二) 对照法28

(一) 标准曲线法28

(二) 荧光分光光度法测定唾液中核黄素药-时曲线29

二、在药物动力学研究方面的应用31

(一) 萘普生钠注射液的药物动力学研究31

(二) 硝喹乙酸盐在兔体内的药物动力学及组织分布32

(三) 荧光法测定血清阿霉素浓度及家兔体内药物动力学研究33

参考文献34

第5章 气相色谱法35

第1节 概述35

第2节 气相色普法的基本原理与主要仪器装置35

一、色谱柱36

(一) 固定液36

(二) 载体37

(三) 色谱柱的制备37

(二) 碱焰离子化检测器38

(一) 火焰离子化检测器38

二、检测器38

(三) 电子捕获检测器39

(四) 质谱检测器39

(五) 检测器的性能指标39

第3节 生物样品中药物及其代谢物的测定方法39

一、内标法的原理39

(二) 内标物与被测药物为同系物40

(三) 内标物与被测药物结构相似40

(一) 内标物与被测药物只相差一个化学元素40

二、内标物的选择40

(四) 内标物与被测药物结构不相似41

三、内标物的应用41

四、多内标物的应用41

第4节 气相色谱法在体内药物分析中的应用实例42

一、GC-FID法在体内药物分析中的应用42

(一) 人血浆中利多卡因的测定42

(二) 大鼠、家兔和狗血浆中麝香酮测定及药物动力学研究42

二、GC-ECD法在体内药物分析中的应用44

(一) 人血浆中硝苯地平气相色谱法测定及其药物动力学研究44

(二) 气相色谱法在家兔体内硝苯吡啶药物动力学研究中的应用46

(三) 抗心律失常新药关附甲素血浆浓度测定及临床前的药物动力学研究47

(四) 5-单硝基异山梨醇酯片在正常人体的药物动力学和生物利用度的研究48

三、GC-MS法在体内药物分析中的应用49

(一) 测定人血浆中吗啡浓度的GC-MS法及其在药物动力学研究中的应用49

(二) 盐酸苯环壬酯在人体内药物动力学及生物利用度研究50

四、GC-NPD检测器在体内药物分析中的应用52

参考文献54

(一) 保留值55

一、高效液相色谱法的基本参数55

第1节 概述55

第6章 高效液相色谱法在体内药物分析中的应用55

(二) 相平衡参数56

(三) 分离度56

(四) 理论塔板数56

二、仪器装置57

(一) 贮液瓶57

(二) 输液泵58

(三) 梯度洗脱58

(四) 进样器与色谱柱59

(一) 固定相60

一、反相键合相色谱60

(五) 检测器60

第2节 化学键合相色谱60

(二) 流动相62

(三) RP-HPLC法测定人血浆中盐酸氨溴索片的浓度及其药物动力学63

(四) 高效液相色谱电化学检测法测定血清奥氮平浓度64

(五) RP-HPLC法测定大鼠血浆中左旋黄皮酰胺及其代谢产物66

二、正相键合相色谱68

(一) 固定相68

(二) 流动相68

(三) 正相键合相HPLC法测定小鼠血中氮烯乙茶及其代谢产物68

一、基本原理70

第3节 离子对色谱70

二、基本方法71

(一) 固定相与流动相71

(二) 反离子的种类71

(三) 控制流动相的pH值71

三、反相离子对色谱法测定苯丙醇胺控释混悬剂在健康志愿者的生物利用度72

第4节 多维分离技术74

参考文献76

一、基本原理77

第2节 免疫分析基础知识77

第7章 免疫分析77

第1节 概述77

二、抗体的制备78

(一) 人工抗原的制备78

(二) 人工抗原的鉴定80

(三) 人工抗原纯度的鉴定81

(四) 获得抗体的方法81

三、抗体质量的鉴定及免疫分析方法的评价82

(一) 抗体的特异性82

(二) 滴度的测定83

(三) 亲和力与活度84

第3节 放射免疫分析法84

一、放射免疫分析方法的建立84

(一) 标记抗原的制备84

(二) 游离标记物与结合标记物的分离方法86

(三) 标准曲线的绘制88

(四) 血清中药物浓度的测定89

二、RIA法在体内药物分析中的应用实例89

第4节 酶免疫分析法90

一、EMIT测定原理91

(一) 酶标记物活性不变91

(二) 酶标记物无活性91

二、标记酶的选择及标记方法91

三、EMIT测定方法92

四、EMIT分析的优点及存在问题92

(一) EMIT分析的优点92

第5节 荧光免疫分析法93

五、EMIT在药物动力学中的应用示例93

(二) EMIT分析的存在问题93

一、荧光偏振免疫分析94

(一) 偏振荧光免疫分析测定原理94

(二) FPIA方法评价95

(三) 荧光偏振免疫法的应用示例95

二、荧光酶免疫分析96

三、猝灭荧光免疫分析97

参考文献98

第1节 概述99

一、手性药物的专业术语与表示方法99

第8章 体内手性药物色谱分析99

二、手性药物分布概况100

三、手性药物中对映体药效学与药动学差异100

(一) 对映体的药效学差异100

(二) 对映体的药动学差异100

四、手性药物拆分的意义101

一、概述102

(一) 纤维素及其衍生物为载体102

二、TLC手性固定相拆分法及其应用102

第2节 手性药物薄层色谱诉分法102

五、体内手性药物测定常用的方法102

(二) β-环糊精键合相103

(三) 手性配体交换色谱固定相104

(四) 酸、碱或手性试剂浸渍性手性固定相105

三、TLC手性流动相拆分法及其应用106

(一) 添加手性离子对试剂106

(二) 添加β-CD及其衍生物107

(三) 手性衍生化试剂的种类108

(二) 手性衍生化试剂及其反应条件108

(一) 手性衍生化拆分的原理108

二、手性衍生化(CDR)法108

第3节 手性药物高效液相色谱拆分法108

一、手性药物HPLC拆分法的分类108

(四) 应用示例109

三、手性固定相拆分法109

(一) 吸附型手性固定相110

(四) 配体交换手性固定相111

四、手性流动相拆分法111

(一) 配体交换型手性添加剂111

(三) 模拟酶手性固定相111

(二) 电荷转移型手性固定相111

(二) 环糊精添加剂112

(三) 手性离子对添加剂114

参考文献114

第9章 高效毛细管电泳法115

第1节 概述115

第2节 基本原理与装置115

一、基本装置115

二、基本原理116

(二) 理论塔板数与分离度117

三、主要分析参数117

(一) 淌度与迁移时间117

四、进样118

(一) 流体力学进样118

(二) 电动进样118

五、检测118

(一) 紫外-可见光检测器118

一、毛细管区带电泳119

第3节 主要分离模式119

(四) 其他类型检测器119

(三) 质谱检测器119

(二) 荧光检测器119

二、胶束电动毛细管色谱120

三、毛细管凝胶电泳120

四、毛细管等电聚焦121

五、毛细管等速电泳121

六、毛细管电色谱121

第4节 高效毛细管电泳的柱技术121

二、毛细管内壁表面涂层122

(三) 采用化学衍生或化学键法在内壁形成一涂渍层122

一、动态修饰毛细管壁122

(二) 在缓冲液加入添加剂使其于内壁形成一动态吸附层122

(一) 改变缓冲液pH值和离子强度抑制硅醇基的离解122

三、凝胶柱和无胶筛分123

四、毛细管填充柱123

第5节 高效毛细管电泳法在体内药物分析中的应用123

一、高效毛细管电泳法分析血样尿样中巴比妥类药物124

二、毛细管区带电泳法直接进样测定腹水中左旋氧氟沙星含量126

三、奥美拉唑血药浓度的毛细管电泳测定及其临床应用127

四、高效毛细管电泳测定血清中盐酸反式曲马多对映体129

参考文献131

第10章 色谱-质谱联用技术132

一、气相色谱-质谱联用132

(一) 气相色谱-质谱接口132

(二) 色谱柱133

(三) GC-MS的常用的测定方法133

(四) 应用示例134

(一) 液相色谱-质谱接口137

二、液相色谱-质谱联用137

(二) 色谱-质谱联用技术在生物药物分析中的应用示例138

参考文献142

体内药物分析实验143

实验1 血清中硫酸镁浓度的比色测定143

实验2 血清中阿司匹林浓度的比色测定144

实验3 唾液中扑热息痛浓度的比色测定145

实验4 血清中维生素C浓度的比色测定146

实验5 血清中维生素E浓度的比色测定146

实验6 兔血浆中甘露醇浓度的比色测定148

实验7 兔血液中磺胺嘧啶浓度的测定150

实验8 尿中异烟肼及其代谢物乙酰异烟肼的测定152

实验9 兔血清中茶碱的紫外分光光度法154

实验10 兔血清中氨茶碱的双波长分光光度法155

实验11 血清中氯喹的荧光分光光度测定法156

实验12 血浆中利凡诺的荧光分光光度测定法157

实验13 尿中氨苄青霉素的荧光分光光度测定158

实验14 兔血清中茶碱的高效液相色谱分析法159

实验15 血清中苯妥英和苯巴比妥浓度高效液相色谱法测定160