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第一章 概论1

第一节 肿瘤临床治疗进展1

一、概况1

二、影响肿瘤放射效应的因素3

(一)与肿瘤细胞有关的因素3

(二)与射线有关的影响因素4

(三)患者的临床情况对放射效应的影响5

(三)高LET射线的应用6

(二)放射保护剂的应用6

(一)乏氧细胞放射增敏剂的研制和应用6

三、放射治疗的进展6

(四)时间-剂量因子的研究7

第二节 放射治疗对组织的影响8

一、正常组织与肿瘤组织的放射敏感性8

(一)组织和细胞增殖动力学8

(二)放射损伤修复的能力10

(三)氧效应10

(四)与放射敏感性相关的基因10

二、乏氧细胞和氧效应11

第三节 谷胱甘肽在肿瘤治疗中的作用14

一、GSH含量与肿瘤细胞敏感性15

二、GSH与肿瘤放射敏感性之间的关系16

三、GSH与肿瘤化学敏感性之间的关系17

四、化学修饰剂对GSH的影响19

五、OER与GSH的关系20

第四节 放射增敏作用与放射增敏剂21

一、放射增敏作用与放射增敏剂21

(一)电子转移中的放射增敏作用21

(二)DNA分子水平的放射增敏作用21

(三)细胞水平的放射增敏作用21

三、化学物质增强放射生物效应的方式22

二、治疗增益因子22

第五节 放射增敏剂研究简史23

简要小结27

参考文献27

第二章 放射增敏剂的化学基础31

第一节 放射增敏剂的分类31

一、DNA前体碱基类似物31

二、生物还原活性物32

三、亲电子性化合物32

四、修复抑制剂32

七、类氧化合物33

五、巯基抑制剂33

六、氧利用抑制剂33

八、中草药34

第二节 亲电子性放射增敏剂34

一、硝基咪唑类化合物34

(一)硝基在不同取代位置上的咪唑化合物34

(二)N-取代的2-硝基咪唑类化合物35

(三)N-和C-取代的硝基咪唑类化合物40

(四)硝基咪唑与某些金属离子的配位化合物40

(六)硝基咪唑类化合物的化学合成41

(五)硝基苯并咪唑类化合物41

二、含硝基的芳香族与杂环族化合物42

(一)含硝基的芳香族化合物42

(二)含硝基的杂环族化合物44

三、非硝基类化合物47

第三节 生物还原活性物49

一、双功能的硝基杂环化合物49

二、杂环氮氧化合物51

(一)SR4233的细胞毒作用51

(二)SR4233的放射增敏作用51

(三)SR4233的构效关系52

(四)SR4233及其同型物的合成53

(一)丝裂霉素C55

(二)E0955

三、醌类化合物55

(三)AZQ56

(四)异吲哚醌类化合物57

(五)萘醌及蒽醌类化合物58

(六)其他醌类58

一、非亲电子性放射增敏剂59

(一)巯基化学修饰剂59

第四节 其他增敏剂59

(二)烟酰胺类放射增敏剂60

(三)己酮可可碱62

(四)雌甾醇氮芥磷酸酯63

(五)具有放射防护作用的放射增敏药物63

二、金属配位化合物增敏剂65

(一)铂配位化合物65

(二)钌配位化合物68

(三)铜配位化合物69

(四)锗配位化合物及含锗化合物70

(一)阿糖腺苷71

三、氧传输修饰剂71

(二)卤代嘧啶类72

(三)肉桂苯哌嗪和氟桂嗪74

(四)用作氧载体的化合物74

第五节 源自中草药的制剂75

一、从中草药提取的单体75

(一)马蔺子甲素75

(二)紫杉醇76

(二)莪术油77

(二)猴头菇和草菇77

(一)91277

四、中草药及其复合提取物77

(一)兜衣77

(一)鸦胆子油乳液77

三、中草药油类提取物77

(二)枸杞多糖77

二、中草药多糖提取物77

第六节 放射增敏剂的化学性质与增敏效应之间的关系78

一、亲电子性与增敏效应78

(三)草药毛冬青78

(四)活血化瘀类中药及其提取物和有效单体78

二、脂溶性与增敏效应82

三、酸碱性与增敏效应82

四、温度与增敏效应84

五、Hammett常数σ与增敏效应85

六、放射增敏剂的结构与增敏活性间的定量关系86

简要小结87

参考文献87

一、分子轨道法简介93

(一)几种常用的分子轨道近似方法93

第一节 分子轨道法93

第三章 放射增敏作用的物理化学研究方法与技术93

(二)在分子轨道法计算中常用的几个指标94

二、用分子轨道法研究放射增敏作用的理论与实验基础96

(一)亲电子放射增敏和放射保护作用简单模式96

(二)计算结果与实验值的比较97

(三)脉冲辐解研究的佐证98

三、分子轨道计算在研究放射增敏作用中的应用实例99

(一)亲电子增敏剂的一般特点99

(二)增敏剂最低空轨道能量与它们增敏效应之间的关系100

(三)超离域性S？与C1.6之间的相关性101

(四)邻位取代的4-硝基咪唑类化合物的研究102

一、ESR的研究对象和基本原理103

(一)ESR的研究对象103

第二节 电子自旋共振(ESR)法103

(二)ESR的基本原理104

二、ESR常用的几个参数105

(一)零场分裂和精细结构105

(二)超精细结构和超精细分裂常数105

(三)ESR谱的峰数及其相对强度105

(四)线宽和g值106

(五)自旋密度106

(二)用ESR研究放射增敏机制和生物活性107

三、ESR在放射增敏研究中的应用实例107

(一)硝基化合物的自旋密度，单电子还原电位和增敏作用107

(三)计算机的应用和增强比测定实例108

第三节 极谱法109

一、极谱法的简单装置和基本原理109

二、半波电位的测定及其物理意义110

三、极谱法在放射增敏研究中的应用111

(一)半波电位与放射增敏效应间的关系111

(二)E？测定及研究增敏作用实例112

一、脉冲射解技术原理113

(三)其他应用113

第四节 脉冲射解技术113

(一)脉冲辐射源114

(二)光源和化学系统115

(三)光探测器116

(四)示波器或瞬态记录仪116

二、脉冲射解实验方法116

(一)基本要求和实验条件116

(三)水溶液射解与辐射间接作用117

(四)自由基清除剂选择117

(二)剂量测定117

(五)示波图分析119

(六)瞬态产物谱特性测定119

(七)动力学分析120

(八)单电子还原电位测定121

(九)结合快速混合技术的脉冲射解技术122

三、脉冲射解技术在放射增敏研究中的应用123

第五节 放射增敏剂及其代谢产物的分离和分析123

一、硝基杂环类亲电子化合物的代谢123

(三)层析技术126

(二)紫外和可见光分光光度法126

(一)极谱法126

二、放射增敏剂及其代谢产物的分离分析技术126

简要小结130

参考文献130

第四章 放射增敏作用的机制134

第一节 放射增敏作用的物理化学机制134

一、在去氧水溶液中所发生的放射化学反应135

二、在有氧水溶液中所发生的放射化学反应135

三、DNA有关化合物(DRC)与水射解活性产物的作用135

四、在去氧水溶液中硝基化合物对放射引起的胸腺嘧啶氧化反应的增强作用138

五、放射增敏作用中巯基化合物的影响140

(一)放射增敏作用中MISO对巯基化合物的抑制140

(二)降低巯基在放射增敏作用中的影响140

第二节 放射增敏剂对细胞DNA损伤、修复和膜的作用142

一、放射增敏剂对细胞DNA损伤及修复作用的机制144

(一)DNA损伤及修复的研究方法144

(二)放射增敏剂对细胞DNA损伤及其修复作用的机制148

二、放射增敏剂对膜的作用151

第三节 潜在性致死损伤修复(PLDR)抑制剂的作用152

一、PLDR152

二、坪期修复PLD作用的机制153

三、PLDR抑制剂155

第四节 生物还原作用机制156

一、生物还原作用机制156

二、致肿瘤组织乏氧，增强肿瘤疗效158

(一)破坏肿瘤血管158

(二)血管活性剂159

(三)改变血红蛋白与氧结合的能力159

简要小结160

参考文献160

(一)放射增敏剂163

(三)细胞水平研究163

(二)分子水平研究163

第一节 生物效应研究目的及要求163

一、放射增敏效应的研究设计163

第五章 放射增敏剂的生物效应研究163

(四)整体研究164

二、方法的选择164

(一)克隆生长法(以细胞存活曲线形式表达)164

(二)对组织反应的评分法165

三、实验材料的选择166

五、数据的处理及分析167

四、观察指标的选择167

第二节 研究方法与评价指标168

一、离体细胞培养的实验技术168

(一)离体细胞的存活曲线168

(二)离体培养细胞的乏氧照射技术171

(三)放射增敏化合物的细胞生物学效应171

二、多细胞球体培养实验技术及评价173

(一)多细胞球体培养技术173

(二)多细胞球体生长特点及其应用价值174

三、实体瘤整体实验技术175

(一)可移植性实体瘤的应用175

(二)实体瘤的整体试验方法与评价指标176

四、整体实验离体分析技术178

五、治疗增益系数的测定180

六、放射增敏研究中的其他有关技术180

(一)19F磁共振光谱测定180

(二)乏氧细胞的荧光测定方法181

(三)MTT方法181

(四)谷胱甘肽浓度及其测定182

(五)氧浓度的测定183

(六)放射敏感性研究的生物学技术183

一、MISO184

第三节 几种主要放射增敏剂的生物效应184

二、RSU-1069及其衍生物186

三、SR-2508189

四、Ro-03-8799189

五、BSO190

六、甘氨双唑钠191

七、SR4233194

八、AK-2123195

第四节 提高放射增敏剂生物效应的方法——综合用药196

一、亲电子增敏剂与巯基抑制或耗竭剂合用196

三、放射增敏剂与化疗药物合用197

二、两种不同性质的放射增敏剂合用197

四、放射增敏剂与改变组织氧浓度的药物合用199

第五节 计算机在放射增敏剂研究中的应用202

一、放射增敏效应实验的数据处理202

(一)离体实验202

(二)整体实验205

二、数据处理的全过程及RADIOMED软件介绍206

(一)数据处理的全过程206

(二)Radiomed软件包介绍207

(三)Radiomed软件包使用说明215

简要小结219

参考文献220

第六章 放射增敏剂的临床应用224

第一节 放射增敏剂的临床前药理、毒理及药代动力学的研究224

一、一般药理研究224

(一)神经系统224

二、毒理学研究225

(二)长期毒性试验225

(一)急性毒性试验225

(四)其他系统225

(三)呼吸系统225

(二)心血管系统225

(三)致突变试验226

(四)生殖毒性试验226

三、药代动力学研究227

第二节 临床治疗用放射增敏剂的基本要求和临床试用步骤228

一、基本要求228

二、临床试用步骤229

第三节 临床试用的放射增敏剂230

(一)甲硝唑231

一、化学放射增敏化合物231

(二)甘氨双唑钠232

(三)MISO233

(四)SR-2508237

(五)Ro-03-8799239

(六)AK-2123239

(七)SR4233240

(八)RK-28241

二、中草药242

(九)卤代嘧啶242

三、化疗药244

(一)5-氟脲嘧啶5-Fu246

(二)顺铂247

(三)多柔比星(阿霉素)249

(四)其他249

简要小结249

参考文献250

三、光动力学疗法组成成分254

二、光动力学疗法作用原理254

(二)光254

(一)氧254

第一节 光动力学疗法简介254

第七章 光动力学疗法与光增敏剂254

一、光动力学疗法简史254

(三)光增敏剂255

(三)能被肿瘤选择性摄取和浓集256

一、血卟啉类光增敏剂256

(四)能具有穿透肿瘤组织较深的作用256

第二节 几种主要光增敏剂256

(二)良好的光热稳定性和合适的光物理参数256

(一)光增敏剂应是单一的化合物256

四、理想的光增敏剂需具备的性质256

二、金属卟啉类光增敏剂257

三、阳离子金属卟啉类光增敏剂257

四、chlorin类光增敏剂：Ce6和Npe 6258

五、m-THPC259

六、苯并卟啉类光增敏剂260

七、酞菁及金属酞菁光增敏剂260

八、红紫素类光增敏剂262

九、δ-氨基乙酰丙酸262

第三节 肿瘤光动力学疗法发展前景262

参考文献263

简要小结263

第八章 放射增敏剂的研究趋势266

一、生物还原剂的深入研究266

二、减少肿瘤内乏氧细胞的措施267

(一)修饰肿瘤血流量以改善对实体瘤的疗效267

(二)利用能携带氧的化学修饰物质将氧带入肿瘤268

三、综合用药的研究269

(一)不同作用机制或不同作用点放射增敏剂的综合应用269

(二)综合用药以降低毒副作用270

(三)放射治疗和化学抗癌药物的综合应用270

四、肿瘤化学治疗中的放射增敏剂271

六、肿瘤基因治疗的近况273

五、化学增敏作用的研究273

(一)自杀基因治疗274

(二)以P53-缺陷细胞为靶向的细胞毒病毒274

(三)分子免疫学(即肿瘤疫苗)274

(四)肿瘤抑制基因治疗275

(五)辐射诱导基因和细胞毒制剂相结合275

(六)靶向基因治疗275

(七)结语276

简要小结276

参考文献277

附录 汉英对照索引280