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第一章 中药注射剂临床安全性评价概述1

第一节 中药注射剂的研发概况1

一、发展历程和现状1

二、制剂工艺3

三、质量控制5

四、研发技术要求6

第二节 中药注射剂的定位与优势特点7

一、定位7

二、特点7

三、优势8

第三节 中药注射剂临床安全性评价的必要性10

一、中药注射剂不良反应概况10

二、安全性问题的原因和对策12

三、中药上市后再评价的内容和途径13

第四节 国外药品安全性评价相关法规15

一、WHO药品安全性评价法规15

二、美国药品安全性评价法规17

三、欧盟药品安全性评价法规20

四、亚太地区药品安全性评价法规24

第五节 国内中药注射剂安全性评价相关法规28

一、不良反应监测法规28

二、药品安全性评价相关法规28

三、药品不良反应信息通报制度32

四、中药注射剂安全性再评价相关法规33

第六节 被动监测与主动监测34

一、被动监测体系的模式与应用34

二、主动监测与上市后临床监测体系的建立38

第二章 中药注射剂临床技术规范45

第一节 中药注射剂说明书的使用技术规范45

一、前言45

二、范围45

三、规范性引用文件46

四、术语和定义46

五、说明书使用的原则46

六、说明书使用的要求47

七、未注册用法的注意事项47

第二节 中药注射剂临床合理使用技术规范49

一、前言49

二、范围49

三、规范性引用文件49

四、术语和定义50

五、合理使用的原则50

六、合理使用的要求50

七、合理使用的注意事项51

第三节 中药注射剂联合用药技术规范52

一、前言52

二、范围52

三、规范性引用文件52

四、术语和定义52

五、联合用药的原则52

六、联合用药的要求53

七、联合用药的注意事项53

第四节 中药注射剂注射配液操作技术规范54

一、前言54

二、范围54

三、规范性引用文件54

四、术语和定义54

五、配液操作的原则54

六、配液操作的要求54

七、配液操作的注意事项57

第五节 中药注射剂储存和保管技术规范57

一、前言57

二、范围57

三、规范性引用文件57

四、术语和定义57

五、储存和保管的原则58

六、储存和保管的要求58

七、储存和保管的注意事项62

第六节 中药注射剂儿童用药技术规范62

一、前言62

二、范围63

三、规范性引用文件63

四、术语和定义63

五、儿童用药的原则63

六、儿童用药的要求64

七、儿童用药的注意事项66

第七节 中药注射剂老年人用药技术规范66

一、前言66

二、范围66

三、规范性引用文件67

四、术语和定义67

五、老年人用药的原则67

六、老年人用药的要求67

七、老年人用药的注意事项68

第八节 中药上市后药物经济学评价技术规范68

一、前言68

二、范围68

三、规范性引用文件69

四、术语和定义69

五、目的和研究角度71

六、评价的药物71

七、评价的研究设计72

八、评价指标的选择72

九、产品描述、目标人群描述和疾病经济负担72

十、明确药物临床定位72

十一、对照药物的选择73

十二、评价人员的要求73

十三、成本测量73

十四、效果测量73

十五、不良反应监测74

十六、成本和效益的贴现74

十七、不确定性的处理74

十八、数据分析74

十九、评价方法75

二十、方法和结果的报告75

第九节 中药上市后安全性医院集中监测技术规范75

一、前言75

二、范围76

三、规范性引用文件76

四、术语和定义76

五、监测内容77

六、监测人群77

七、监测医院77

八、监测方法77

九、不良反应／事件及变态反应的判断和处理78

十、质量控制80

十一、监测数据管理80

十二、监测数据统计分析80

十三、监测资料保存80

十四、监测的伦理学原则80

十五、专家委员会80

第十节 中药上市后人群免疫毒理学评价检测方案及流程技术规范81

一、前言81

二、范围82

三、规范性引用文件82

四、术语和定义82

五、检测方案82

六、检测流程83

七、采样前准备84

八、血样采集84

九、血清标本标识85

十、标本保存和使用86

第十一节 中药上市后群体药代动力学技术规范86

一、前言86

二、范围87

三、规范性引用文件87

四、术语和定义87

五、研究设计88

六、样本采集89

七、样本分析方法90

八、样本检测的质量控制91

九、数据分析91

第三章 中药注射剂临床安全性评价方法及实例98

第一节 中药注射剂临床安全性文献综述98

一、文献评价要点98

二、文献综述实例102

第二节 中药注射剂系统综述108

一、系统综述和Meta分析的概念108

二、正确认识和使用系统综述方法109

三、实施系统综述的步骤109

四、其他类型的Meta分析110

五、中药（中药注射剂）系统综述的质量现状及建议111

六、Meta分析实例114

第三节 医院集中监测与中药注射剂安全性123

一、基本概念和特点123

二、设计要点123

三、研究实例138

第四节 巢式病例对照研究与中药注射剂安全性140

一、基本概念和特点140

二、设计要点141

三、研究实例142

第五节 注册登记研究与中药注射剂安全性144

一、基本概念和特点145

二、设计要点147

三、研究实例148

第六节 真实世界研究与中药注射剂安全性150

一、基本概念和特点150

二、设计要点152

三、研究实例157

第七节 比较效益研究与中药注射剂安全性158

一、基本概念和特点158

二、设计要点和类型159

三、统计分析新方法162

四、实施步骤163

五、应用164

第八节 中药注射剂安全性监测的伦理审查要点164

一、涉及人体试验的伦理学规范164

二、临床安全性监测遵循的伦理学原则165

三、集中监测中嵌套其他类型研究涉及的伦理问题166

第九节 中药注射剂安全性监测的条形码系统167

一、组成167

二、设计要点169

三、数据采集流程169

四、应用功能扩展170

第四章 中药注射剂临床安全性监测质量控制和保障178

第一节 监测质量控制和保障的影响因素178

一、安全性监测的特点178

二、工作态度和专业水平179

第二节 监测质量控制体系180

一、四级检查体系180

二、组织结构181

三、人员培训182

四、监测模式183

五、监测文件183

六、数据平台184

七、伦理审查184

第三节 监测质量控制要求184

一、四级检查的程序184

二、四级检查的内容185

第四节 监测质量保障措施190

一、政策支持190

二、基础条件保障190

三、人才保障191

四、制定相关的标准操作规范191

五、组织保障191

第五章 中药注射剂不良反应及其处理方法193

第一节 不良反应的分类193

一、根据不良反应与药理作用的关系分类193

二、根据不良反应临床表现形式分类194

三、根据不良反应发生机制分类196

四、其他分类198

第二节 不良反应产生的原因和机制198

一、原因198

二、发生机制203

第三节 不良反应的主要临床表现205

一、全身性损害205

二、皮肤及其附件损害205

三、消化系统损害206

四、心血管系统损害206

五、神经系统损害206

六、泌尿生殖系统损害207

七、呼吸系统损害207

八、血液系统损害207

九、其他系统损害207

第四节 一般不良反应／事件的处理方法208

一、呈报方法及程序208

二、预防和治疗208

第五节 严重不良反应／事件的处理方法210

一、呈报方法及程序211

二、预防和治疗211

三、群体严重不良事件处理的应急预案221

第六章 不良反应因果关系判断准则225

第一节 概述225

一、基于专家经验的不良反应因果关系判断准则225

二、基于标准化评价方法的不良反应因果关系判断准则226

三、基于概率理论的不良反应因果关系判断准则227

第二节 不良反应因果关系判断准则及其比较227

一、原则227

二、方法228

三、不良反应因果关系评价方法中存在的问题及优缺点比较230

第三节 实例分析232

一、因果评价方法在中药注射剂ADR监测中的应用实例232

二、雷公藤及其制剂不良反应的判断和分析233

三、鱼腥草注射液不良反应的判断和分析235

四、葛根素注射液不良反应的判断和分析236

第七章 中药注射剂临床安全性监测系统及网络平台239

第一节 美国FDA“迷你哨点计划”239

一、目标和任务240

二、管理政策241

三、分布式数据系统241

四、方法学研究243

五、数据的分析和解释243

六、安全性评估244

七、展望244

第二节 被动监测体系及报告系统245

一、监测体系与职责245

二、监测与报告程序248

三、在线报告250

第三节 主动监测体系及报告规范264

一、监测特点264

二、监测体系265

三、重点监测的内容、技术要求和报告规范268

第八章 中药注射剂不良反应数据的常用分析方法273

第一节 观察性数据的分析方法273

一、基于Logistic回归的不良反应影响因素分析274

二、基于倾向性评分法的混杂因素分析方法276

第二节 自发呈报系统数据的分析方法289

一、药物警戒的数据挖掘算法290

二、自发呈报系统数据挖掘方法的发展趋势293

第九章 七种中药注射剂的自发呈报系统实例研究296

第一节 登峰？参麦注射液297

一、数据来源297

二、数据分析结果297

三、讨论303

第二节 疏血通注射液304

一、数据来源304

二、数据分析结果304

三、讨论308

第三节 灯盏细辛注射液308

一、数据来源309

二、数据分析结果309

三、讨论315

第四节 喜炎平注射液316

一、数据来源316

二、数据分析结果316

三、讨论321

第五节 舒血宁注射液322

一、数据来源322

二、数据分析结果322

三、讨论328

第六节 注射用丹参多酚酸盐329

一、数据来源329

二、数据分析结果329

三、讨论334

第七节 鱼腥草注射液335

一、数据来源335

二、数据分析结果335

第十章 八种中药注射剂的医院信息系统真实世界研究343

第一节 参麦注射液343

一、用药人群特征分析344

二、对肾功能影响分析346

第二节 疏血通注射液349

一、用药人群特征分析349

二、对肝肾功能影响分析351

第三节 灯盏细辛注射液355

一、用药人群特征分析355

二、疑似过敏反应影响因素分析357

三、对脑梗死治疗结局的评价360

第四节 参附注射液365

一、用药人群特征分析365

二、对肝功能影响分析371

第五节 喜炎平注射液379

一、资料与方法379

二、结果379

三、讨论382

第六节 舒血宁注射液383

一、用药人群特征分析383

二、对肝功能影响分析385

第七节 参芪扶正注射液391

一、用药人群特征分析391

二、对肾功能影响分析393

三、治疗肿瘤疾病的有效性分析398

第八节 注射用丹参多酚酸盐403

一、用药人群特征分析403

二、对肝肾功能影响分析405

三、治疗冠心病的联合用药分析409

第十一章 中药注射剂不良反应预警与风险评估和管理415

第一节 基于医院信息系统的不良反应自动预警算法的实现415

一、基于海量电子数据的不良反应自动预警415

二、自动预警算法的选择415

三、不良反应自动预警的实现416

四、问题与展望417

第二节 中药注射剂的风险评估和管理417

一、风险描述417

二、风险因素418

三、风险评估和管理419

四、风险管理实例421

第三节 中药注射剂风险管理计划421

一、欧盟药品风险管理系统421

二、中药注射剂风险管理计划426

第四节 中药注射剂风险管理计划实例430

一、灯盏细辛注射液风险管理计划430

二、苦碟子注射液（悦安欣）风险管理计划434

三、喜炎平注射液风险管理计划438

四、舒血宁注射液（杏雪）风险管理计划444

五、参芪扶正注射液风险管理计划451

六、注射用丹参多酚酸盐风险管理计划455

第十二章 九种中药注射剂的基础和临床研究461

第一节 登峰？参麦注射液461

一、原辅料461

二、药学评价462

三、毒理、药理和药物代谢动力学研究464

四、临床试验468

第二节 疏血通注射液472

一、原辅料472

二、药学评价473

三、毒理和药理学研究476

四、临床试验478

第三节 灯盏细辛注射液485

一、原辅料485

二、药学评价486

三、毒理、药理和药物代谢动力学研究488

四、临床试验490

第四节 苦碟子注射液（悦安欣）496

一、原辅料496

二、药学评价499

三、毒理和药理学研究504

四、临床试验507

第五节 参附注射液508

一、原辅料509

二、药学评价512

三、毒理和药理学研究515

四、临床试验520

第六节 喜炎平注射液525

一、原辅料525

二、药学评价526

三、毒理和药理学研究538

第七节 舒血宁注射液（杏雪）544

一、原辅料545

二、药学评价546

三、毒理和药理学研究549

四、临床试验556

第八节 参芪扶正注射液559

一、原辅料559

二、药学评价561

三、毒理、药理和药物代谢动力学研究564

四、临床试验571

第九节 注射用丹参多酚酸盐573

一、原辅料574

二、药学评价576

三、毒理、药理和药物代谢动力学研究582

四、临床试验588

附录597

附录1：中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）597

附录2：中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）601

附录3：中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）604

附录4：中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）606

附录5：企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）610

附录6：中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）612

附录7：中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）615

附录8：药品不良反应报告和监测管理办法（2011）620

附录9：药物临床试验伦理审查工作指导原则（2010）630

附录10：药物流行病学研究方法学标准指导手册（2012版）639

附录11：《国家基本药物目录》（2012版）收录的中药注射剂品种678

附录12：《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（2009版）收录的中药注射剂品种679

附录13：《关于推动生产企业开展药品重点监测工作的通知（征求意见稿）》和《生产企业药品重点监测工作指南》681