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第1章 新药研发的剂量优化1

1.1 导言1

1.2 监管环境的新面貌3

1.3 新药研发的新技术3

1.3.1 生物标志物3

1.3.2 建模与模拟5

1.3.3 临床试验设计6

1.4 风险—获益评估6

1.5 展望8

参考文献8

第2章 转化研究中桥接临床前和临床研发的疾病进程模型11

2.1 导言11

2.2 生物标志物和疾病进程模型12

2.3 信息学和计算生物学13

2.4 发现和验证基于模型的生物标志物14

2.4.1 基于模型的生物标志物在基因表达研究中的应用15

2.4.2 基于模型的生物标志物在功能成像研究中的应用16

2.4.3 基于模型的生物标志物在中间代谢研究中的应用18

2.5 小结21

参考文献21

第3章 临床前和临床研发桥接中生物标志物的验证和确认26

3.1 导言26

3.2 定义27

3.3 生物标志物的验证和确认29

3.4 生物标志物的验证和确认在选择性生物标志物中的应用31

3.5 小结32

参考文献32

第4章 从监管角度论首次人体试验的剂量选择34

4.1 导言34

4.2 为新分子实体在成年健康志愿者中的首次人体试验选择最大推荐安全起始剂量34

4.3 CDER关于成年健康志愿者进行首次人体试验最大推荐安全起始剂量的选择方法36

4.3.1 NOAEL转换为HED36

4.3.2 使用标准转换因子计算人类等效剂量38

4.3.3 安全因子的选择39

4.4 验证40

4.5 为健康志愿者的首次人体试验选择最大推荐安全起始剂量的其他方法41

4.5.1 生理模型41

4.5.2 基于mg/kg的种属问比较41

4.5.3 药代动力学参数的异速增长42

4.5.4 药理有效剂量42

4.6 行业方法的调查43

4.7 小结43

参考文献44

第5章 临床药理学与实验医学中的新型临床试验设计47

5.1 导言47

5.2 常规设计方法48

5.2.1 Ⅰ期研究48

5.2.2 Ⅱa期研究（概念验证）51

5.3 新型设计方法的推动力51

5.3.1 适应性剂量设计52

5.3.2 反应和协变量适应性设计56

5.3.3 序贯设计57

5.3.4 N=1试验58

5.4 临床试验设计的建模和模拟58

5.4.1 疾病进程模型59

5.5 小结61

参考文献61

第6章 从监管角度论心血管药物研发中的生物标志物、替代终点和临床终点66

6.1 当前新药研发的模式66

6.2 药物反应的测量67

6.3 评价药物有效性和安全性的替代终点和生物标志物68

6.4 有效性和安全性由其他数据所确定情况下的生物标志物69

6.5 生物标志物的相关性和存在的问题70

6.6 附录72

参考文献73

第7章 药动学和药效学的变异对剂量优化的影响——以性别差异为例75

7.1 导言75

7.2 药物作用机理方面的考虑77

7.2.1 药动学过程78

7.2.2 药效学过程78

7.2.3 临床效应79

7.2.4 个体间变异和个体内变异80

7.3 群体模型的统计学原理81

7.4 男性和女性间的药动学差异85

7.4.1 吸收87

7.4.2 分布87

7.4.3 代谢88

7.4.4 排泄91

7.4.5 通过群体模型评价性别对药动学的影响92

7.5 药效和临床终点的性别差异95

7.6 人口统计学效应估算中存在的问题102

7.7 新药研发中运用群体建模及模拟进行剂量优化104

7.8 小结112

参考文献112

第8章 遗传药理学、剂量反应和个体化用药128

8.1 摘要128

8.2 导言128

8.2.1 “组学”科学简介128

8.2.2 遗传药理学和药物基因组学：定义和简史129

8.2.3 遗传药理学的基础——人类基因组的基因变异131

8.3 遗传药理学、药物剂量和安全性133

8.3.1 基于基因型的剂量优化133

8.3.2 药物不良反应136

8.4 药动学和药物代谢137

8.5 药效学和药物疗效140

8.5.1 影响药效学及反应的基因变异140

8.5.2 影响剂量选择的基因变异143

8.6 药物基因组学、表达标签、预测性生物标志物143

8.7 挑战145

8.8 展望147

8.9 小结148

参考文献148

第9章 从方法学和监管角度论新药研发中的剂量优化158

9.1 导言158

9.2 相关术语158

9.3 现行的法规要求和监管期待159

9.4 剂量优化的必要性160

9.4.1 后期研发的失败率160

9.4.2 研究实例160

9.5 剂量优化的方法162

9.5.1 剂量优化相关的基本概念162

9.5.2 生物标志物的作用165

9.5.3 试验设计及分析166

9.5.4 特殊群体的剂量调整169

9.6 展望170

参考文献171

第10章 群体药动学在Ⅲ期临床研究中的作用175

10.1 导言175

10.1.1 新药研发的目的175

10.1.2 为什么群体药动学有利于新药研发？175

10.2 学习和确证176

10.3 心血管药物的研发179

10.3.1 卡立泊来德能够保护急性缺血患者吗？179

10.3.2 群体药动学在新药研发中的作用195

10.4 小结198

参考文献199

第11章 择思达的剂量优化策略200

11.1 导言200

11.2 背景200

11.3 药代动力学和遗传药理学的影响201

11.3.1 成人受试者中的药动学202

11.3.2 儿童患者中的药代动力学203

11.4 CYP2D6底物的研发策略203

11.5 有效性和安全性研究205

11.6 剂量—反应关系和药动学药效学模型206

11.7 剂量推荐和药品标签209

参考文 献209

第12章 应用药代动力学和药效动力学优化儿童用药剂量213

12.1 导言213

12.2 儿童药物PK/PD研究实验设计及数据处理的一般原则214

12.3 索他洛尔用于室上性或室性快速型心律失常儿童患者的群体PK-PD研究217

12.4 来氟米特活性代谢产物在青少年多关节类风湿性关节炎患者中的群体药动学研究224

12.5 小结231

参考文献232

中文索引235

英文索引244