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绪论1

一、分子毒理学概念与发展历程1

二、分子毒理学的研究内容2

三、分子毒理学的研究展望8

总论14

第一章 外源化学物的生物转化14

第一节 外源化学物的Ⅰ相代谢14

一、Ⅰ相代谢反应酶系14

二、氧化反应16

三、还原反应20

四、水解反应23

五、Ⅰ相代谢酶的调节26

第二节 外源化学物的Ⅱ相代谢27

一、葡萄糖醛酸基结合反应29

二、硫酸基结合反应33

三、酰基化反应36

四、谷胱甘肽结合反应38

五、甲基化反应39

六、Ⅱ相代谢酶的调节41

第三节 外源化学物代谢的毒理学意义44

一、生物转化反应对外源化学物毒性的影响44

二、外源化学物代谢产物的溶解性变化47

第四节 外源化学物代谢物的分析方法49

一、代谢物的分析策略49

二、化学分析方法50

三、其他检测方法52

第二章 细胞色素P450酶系54

第一节 细胞色素P450超家族54

一、细胞色素P450酶系及其研究进展54

二、细胞色素P450超家族成员及命名规则55

第二节 细胞色素P450酶系结构、催化反应、特性与分布56

一、细胞色素P450酶系结构及催化反应56

二、细胞色素P450酶系的特性57

三、细胞色素P450酶系的分布60

第三节 细胞色素P450酶系在外源化学物代谢中的作用61

一、外源化学物代谢的细胞色素P450酶表型61

二、细胞色素P450酶基因多态性62

第四节 细胞色素P450酶的研究方法63

一、细胞色素P450酶活性的检测方法63

二、细胞色素P450酶诱导和抑制的研究方法64

三、细胞色素P450转基因动物模型66

第三章 受体毒理70

第一节 受体及其配体的生物学特性70

一、受体与配体及其特性70

二、受体分类及结构70

三、受体与配体相互作用的特点71

四、受体活性的调节72

第二节 受体与外源性化学物的毒性作用72

一、芳烃受体及其配体72

二、雌激素受体74

三、雄激素受体77

四、过氧化物酶体增殖剂激活受体78

五、其他核受体介导的毒性效应79

第三节 受体与配体相互作用的研究方法81

一、受体放射性配体结合分析81

二、表面等离子共振技术82

三、基于原子力显微镜的单分子力谱法83

四、计算机模拟分子对接技术85

五、受体配体相互作用研究的其他方法86

第四章 细胞氧化应激与毒作用87

第一节 氧化应激与抗氧化应激87

一、活性氧种类与双重功能87

二、活性氧代谢系统88

三、抗氧化应激系统88

第二节 氧化应激的损伤作用90

一、脂质过氧化损伤90

二、蛋白质氧化损伤90

三、DNA氧化损伤92

第三节 氧化应激调控的分子机制92

一、氧化应激相关信号通路93

二、氧化应激相关基因表达调控94

三、氧化应激相关表观遗传97

第四节 氧化应激指标检测方法100

一、活性氧检测方法100

二、脂质过氧化检测方法101

三、DNA氧化损伤检测方法102

四、蛋白质氧化损伤检测方法103

五、抗氧化系统检测105

第五章 细胞器损伤107

第一节 线粒体的损伤与修复107

一、线粒体的结构与功能107

二、外源化学物致线粒体损伤的机制109

三、线粒体损伤的修复机制110

第二节 内质网应激112

一、内质网的结构与功能112

二、内质网应激的机制113

三、外源化学物与内质网应激115

第三节 溶酶体损伤116

一、溶酶体的结构与功能116

二、溶酶体损伤的机制117

三、外源化学物与溶酶体损伤118

第四节 细胞器的研究方法119

一、细胞器分离技术119

二、线粒体损伤的检测方法120

三、内质网应激的检测方法121

四、溶酶体损伤的检测方法121

第六章 细胞和组织的适应与损伤123

第一节 细胞和组织的适应性变化123

一、细胞和组织的生理性与病理性适应123

二、细胞损伤的诱因与细胞损伤形式124

三、细胞损伤机制126

第二节 细胞死亡127

一、细胞死亡方式127

二、细胞凋亡的机制128

三、细胞凋亡与毒性评价131

四、细胞死亡的其他形式及其相关机制132

第三节 细胞死亡的研究方法133

一、细胞凋亡的研究方法133

二、细胞死亡其他形式的检测方法134

第七章 遗传损伤及修复137

第一节 遗传毒性作用137

一、遗传物质的结构与功能137

二、遗传损伤及其诱因137

三、遗传损伤的毒理学意义140

第二节 遗传损伤及其机制140

一、DNA复制的分子机制141

二、DNA损伤的类型及结构142

三、DNA损伤导致DNA复制突变的分子机制145

四、DNA损伤研究新进展151

第三节 遗传损伤修复及其机制151

一、DNA修复的意义151

二、DNA修复的类型151

三、DNA修复的机制152

第四节 遗传损伤及修复的检测方法157

一、遗传损伤的检测方法157

二、DNA损伤修复能力的检测方法159

第八章 表观遗传调控与外源化学物毒性162

第一节 DNA甲基化162

一、DNA甲基化生物学特征及调控机制162

二、DNA甲基化与基因表达调控166

三、DNA甲基化与外源化学物毒性作用167

第二节 非编码RNA171

一、非编码RNA种类及生物学特征171

二、外源化学物作用与非编码RNA表达174

三、非编码RNA对靶基因调控作用176

四、血液非编码RNA标志177

第三节 组蛋白修饰与染色体重塑178

一、组蛋白修饰特征与外源化学物的毒性作用178

二、染色质重塑特征与外源化学物的毒性作用182

第四节 表观遗传作用的检测方法183

一、DNA甲基化检测方法183

二、非编码RNA检测方法186

三、组蛋白修饰与染色体重塑检测方法188

第九章 外源化学物的致癌作用190

第一节 外源化学物致癌及其机制190

一、化学致癌物致癌的成因190

二、化学致癌机制192

第二节 化学致癌物与癌基因和抑癌基因198

一、癌基因及其功能198

二、抑癌基因及其功能201

三、癌基因与抑癌基因的相互作用与调控205

第三节 化学致癌作用的研究方法210

一、哺乳动物致癌试验210

二、细胞转化试验212

三、癌基因及抑癌基因鉴定215

四、转基因动物模型在化学致癌研究中的应用217

各论220

第十章 呼吸系统分子毒理220

第一节 呼吸系统生物学基础与呼吸系统毒物220

一、呼吸系统的结构与生物学功能220

二、呼吸系统毒物的作用特点223

第二节 外源化学物对呼吸系统的毒作用224

一、炎性损伤224

二、肺纤维化225

三、慢性阻塞性肺疾病226

四、变态反应性损伤226

五、肺癌227

第三节 呼吸系统毒物作用的分子机制228

一、氧化应激机制229

二、炎症反应机制230

三、免疫调节机制231

四、遗传机制与表观遗传机制232

第四节 呼吸系统毒理学研究方法234

一、呼吸系统毒物染毒技术234

二、呼吸功能检测235

三、影像学与病理学方法236

四、呼吸系统损伤相关生物标志的研究方法236

五、组学技术的应用237

第十一章 消化系统分子毒理239

第一节 消化系统生物学基础与消化系统毒物239

一、消化系统结构与生物学功能239

二、消化系统的毒物分类与损害特点241

第二节 外源化学物对消化道的毒作用及其分子机制242

一、口、咽及食管损伤及其分子机制242

二、胃肠道损伤及其分子机制243

第三节 外源化学物对消化腺的损伤及其分子机制245

一、外源化学物对肝脏的损伤及其分子机制245

二、外源化学物对胰腺的损伤及其分子机制248

第四节 消化系统毒理学研究方法250

一、肝脏毒性的研究方法250

二、胃肠道毒性的研究方法252

第十二章 免疫系统分子毒理254

第一节 免疫系统的组成与免疫应答类型254

一、免疫系统的组成与功能254

二、免疫应答类型及特点258

第二节 免疫毒性物质260

一、免疫毒性物质260

二、研究免疫毒性物质的意义261

第三节 外源化学物的免疫毒性作用与机制262

一、免疫抑制毒性及机制262

二、超敏反应毒性及机制264

三、自身免疫反应毒性及机制267

第四节 免疫毒性的研究方法268

一、免疫毒性功能学检测方法268

二、细胞因子及细胞表面标志的检测方法270

三、模型动物在免疫毒性研究中的应用271

第十三章 心血管系统分子毒理275

第一节 心血管系统的组成与生物学基础275

一、心血管系统的基本结构275

二、心血管系统的功能特点276

第二节 外源化学物对心脏的毒性作用及其分子机制277

一、外源化学物对心脏的毒性作用277

二、外源化学物致心脏毒性作用的分子机制278

三、典型的血管毒性因素283

第三节 外源化学物对血管的毒性作用及其分子机制286

一、外源化学物对血管的毒性作用286

二、外源化学物致血管毒性作用的分子机制287

三、典型的血管毒性因素290

第四节 心血管毒理学研究方法293

一、心血管毒理学一般研究方法293

二、心血管细胞学研究方法294

三、心血管组织器官研究方法295

四、心血管毒理学实验动物模型295

第十四章 生殖发育分子毒理298

第一节 生殖发育的生物学基础298

一、睾丸与精子发生298

二、附睾和雄性附性腺299

三、卵巢与卵子发生300

四、受精卵形成301

五、妊娠与器官形成301

第二节 外源化学物生殖毒性作用及其分子机制302

一、外源化学物生殖毒性作用302

二、外源化学物生殖毒性作用的分子机制305

第三节 外源化学物发育毒性作用及其分子机制311

一、外源化学物发育毒性作用311

二、改进的Wilson机制317

三、重要发育相关分子机制322

第四节 生殖发育毒性研究方法325

一、生殖发育毒性评价指南325

二、生殖毒性体内试验方法328

三、环境内分泌干扰物筛选与评价方法329

四、发育毒性体内实验方法331

五、生殖发育毒性替代实验方法333

第十五章 神经系统分子毒理336

第一节 神经系统的结构与细胞学基础336

一、中枢神经系统的结构与细胞学基础336

二、周围神经系统的结构与细胞学基础339

第二节 神经毒性外源化学物的类别及其作用特点340

一、致神经元胞体损害的外源化学物341

二、致轴索损害的外源化学物344

三、致髓鞘损害的外源化学物347

四、致神经传导功能障碍的外源化学物347

第三节 外源化学物致中枢神经系统损伤的分子机制349

一、外源化学物致神经递质异常349

二、外源化学物与受体相互作用352

三、外源化学物致细胞内信号转导异常353

四、外源化学物致氧化应激355

五、外源化学物对神经胶质细胞影响356

第四节 外源化学物致周围神经系统损伤的分子机制358

一、外源化学物致轴索损伤359

二、外源化学物致髓鞘损伤361

三、外源化学物致神经元胞体损伤362

第五节 神经系统毒性研究方法362

一、神经行为学和神经电生理学方法362

二、神经功能评价方法363

三、神经形态学方法364

四、神经化学方法366

五、分子神经生物学方法368

第十六章 毒作用生物标志370

第一节 生物标志和概念370

一、概念和分类370

二、生物标志的特点371

三、生物标志的选择原则372

第二节 生物标志的毒理学应用373

一、暴露生物标志373

二、效应生物标志374

三、易感性生物标志376

第三节 生物标志在危险度评价中的应用377

一、危害认定378

二、剂量-反应关系评价378

三、接触评价378

四、危险度特征分析379

第四节 生物标志的研究方法379

一、暴露生物标志的研究方法379

二、效应生物标志的研究方法380

三、易感性生物标志的研究方法384

第十七章 毒理代谢组学386

第一节 代谢组学研究内容386

一、代谢组学的概念386

二、代谢组学的研究内容387

三、代谢组学研究的意义388

第二节 代谢组学在毒理学研究中的应用389

一、基于代谢组学的毒性作用机制研究389

二、基于代谢组学的生物标志研究392

三、基于代谢组学的药物毒性评价397

四、代谢组学技术在毒理学研究中的应用展望401

第三节 代谢组学分析方法401

一、常用分析技术403

二、代谢指纹分析408

三、代谢轮廓分析408

第十八章 毒理基因组学410

第一节 毒理基因组学研究内容410

一、毒理基因组学起源410

二、毒理基因组学的研究内容411

三、毒理基因组学的研究意义411

第二节 基因组学在毒理学中的应用412

一、毒作用机制与预测毒理学研究412

二、毒作用的量效关系和时效关系研究413

三、混合物联合毒性效应研究414

四、危险度评价和表型锚定414

五、毒理基因组学发展趋势416

第三节 毒理基因组学研究方法417

一、基因组核酸制备417

二、基因芯片和测序技术418

第十九章 毒理蛋白质组学426

第一节 毒理蛋白质组学研究内容426

一、毒理蛋白质组学的概念426

二、毒理蛋白质组学的主要研究内容426

三、毒理蛋白质组学的研究意义427

第二节 毒理蛋白质组学的应用427

一、蛋白质组学与毒理学机制研究427

二、蛋白质组学与毒性生物标志研究430

三、毒理蛋白质组学与人类健康危险度评价432

四、毒理蛋白质组学发展趋势434

第三节 毒理蛋白质组学研究方法435

一、蛋白质组的分离方法435

二、基于质谱的蛋白质组学研究方法436

三、功能蛋白质组学研究方法444

第二十章 毒作用生物信息学450

第一节 系统毒理学及其应用450

一、系统毒理学的概念450

二、系统毒理学的主要技术和方法451

三、系统毒理学的应用454

第二节 毒物特性预测分析456

一、基于定量构效关系的毒性预测方法456

二、基于生理药代动力学模型的毒性预测方法459

三、基于毒物剂量-反应关系的毒性预测方法460

第三节 高通量数据分析技术462

一、暴露组学数据分析462

二、基因组学数据分析463

三、蛋白质组学数据分析466

四、代谢组学数据分析467

第四节 毒理相关生物信息学软件与应用469

一、引物设计及常用软件469

二、序列比对及常用软件470

三、RNA和蛋白质结构预测471

四、其他生物信息学软件与应用473

第五节 毒理学网络信息资源474

一、毒理学网址474

二、因特网毒理学信息资源目录476

中英文名词对照索引477