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第1章 绪论1

1.1药物设计的三个层面1

1.2药物的基本属性：安全性、有效性、稳定性和质量可控性3

1.3药物的属性和谐地整合于结构之中4

1.4新药创制的过程和知识价值链4

1.5药理活性和成药性6

1.5.1化学结构是药物的基础6

1.5.2药理学性质是药物的核心6

1.5.3物理化学性质7

1.5.4生物化学性质7

1.5.5药代动力学性质7

1.5.6毒副作用8

1.6新药研究的现状8

1.7转化医学和药物的研发10

1.8本书内容11

参考文献13

第2章 苗头化合物、先导物和候选药物15

2.1苗头化合物和先导物的活性评价15

2.1.1基于生理学效应的活性评价15

2.1.2以靶标为核心的活性评价16

2.1.3基于功能的活性评价17

2.1.4药物在靶组织中的功能和药代动力学信息18

2.2苗头化合物的发现18

2.2.1苗头化合物的发现途径18

2.2.2苗头物过渡到先导化合物37

2.3先导化合物的确定和标准39

2.3.1先导物的药效学标准40

2.3.2先导物的药代动力学标准40

2.3.3物理化学性质41

2.3.4先导物化学结构的一般特征42

2.4先导化合物的优化43

2.4.1优化的目的43

2.4.2优化的内容44

2.4.3举例45

2.5候选药物的确定与开发50

参考文献51

第3章 药物的宏观性质和微观结构57

3.1药物与机体的相互作用57

3.1.1机体对药物的物理和化学处置具有共性——药代动力学的普遍性57

3.1.2药物对机体的作用是个性的表现——药效学和毒副作用的特异性58

3.2药物的宏观性质59

3.2.1药物的宏观性质之一——相对分子质量59

3.2.2药物的宏观性质之二——水溶解性61

3.2.3药物的宏观性质之三——脂溶性62

3.2.4药物的宏观性质之四——极性表面积62

3.2.5宏观性质对药物穿越血脑屏障的影响63

3.2.6药物的宏观性质之五——药物的稳定性65

3.3药物的微观结构72

3.3.1药理作用是药物的个性表现，是由微观结构所决定72

3.3.2药物分子与某些位点结合是启动或呈现活性之所在73

3.3.3药效团反映的是药物分子与受体结合的微观特征75

3.4先导物优化是多目标的整合性分子操作80

3.5药代与药效是给药剂量和频度的基础81

参考文献83

第4章 成药性86

4.1药物的内在活性和成药性86

4.2药物在体内的过程涉及许多成药性问题86

4.3类药性和成药性87

4.4成药性在于克服机体对药物的阻抗88

4.5成药性的内容89

4.5.1物理化学性质89

4.5.2生物化学性质103

4.5.3药代动力学性质111

4.5.4不良反应113

4.6结语119

参考文献119

第5章 药效团和骨架迁越123

5.1引言123

5.2药物分子是由骨架与药效团组合而成123

5.2.1药效团是药物与受体相互作用的微观结构123

5.2.2药效团特征124

5.2.3药效团的确定125

5.2.4药效团的应用126

5.3药效团和结构骨架129

5.4结构骨架的变换目的与方式129

5.4.1骨架变换的目的129

5.4.2生物电子等排的变换130

5.4.3优势结构的变换135

5.4.4骨架迁越151

参考文献175

第6章 药物的杂泛性183

6.1引言183

6.2蛋白质的杂泛性184

6.3 G蛋白偶联受体及其调节剂185

6.4孕烷X受体及其调节剂187

6.5酶和酶抑制剂的杂泛性189

6.5.1培美曲赛的杂泛性体现了多靶标抗肿瘤作用189

6.5.2卡托普利对白三烯A4的杂泛性190

6.5.3细胞色素P450氧化代谢的杂泛性191

6.5.4激酶抑制剂195

6.6配体杂泛性的预测197

6.6.1基于受体结构的方法198

6.6.2基于配体结构的方法202

6.7结语205

参考文献205

第7章 双靶标药物的分子设计208

7.1新药研究的两种模式208

7.1.1以生理或表型为基础的药物研究208

7.1.2以靶标为核心的新药研究209

7.2单靶标药物作用的局限性和多靶标药物作用的长处210

7.2.1作用于单一靶标药物治疗的局限性210

7.2.2多靶标作用的优势211

7.3实现多靶标作用的策略之一：药物组合实现多靶标的作用213

7.3.1作用于两个靶标的两种药物组合213

7.3.2一种药物影响另一种药物的药代动力学性质217

7.4实现多靶标作用的策略之二：药物的双（多）靶标作用218

7.4.1双靶标作用药物的特点218

7.4.2双靶标药物的分类219

7.4.3双靶标分子设计的策略222

7.5双靶标药物的物化和药代性质——成药性249

参考文献250

第8章 基于片段的药物分子设计257

8.1引言257

8.2分子大小是衡量苗头和先导物质量的重要尺度257

8.3从低相对分子质量入手258

8.4配体效率259

8.4.1原子或基团对结合能的贡献259

8.4.2契合质量262

8.5基于片段的药物设计264

8.5.1基本原理264

8.5.2片段分子的特征和片段库265

8.5.3片段、先导物和候选药物的特征266

8.6举例267

8.6.1极光激酶抑制剂267

8.6.2蛋白激酶B抑制剂269

8.6.3依赖周期蛋白的激酶抑制剂270

8.6.4尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化抑制剂272

8.6.5 B-Raf激酶抑制剂274

8.6.6其他276

参考文献278

第9章 老药新用：基于副作用的药物设计281

9.1引言281

9.1.1药理作用与副作用281

9.1.2以已有药物的副作用研究新药281

9.1.3主副作用的相互转化282

9.2药物的杂泛性是产生副作用的基础283

9.2.1蛋白的柔性决定了杂泛性283

9.2.2药物的杂泛性是把双刃剑284

9.3由已有药物研发新药的技术特征284

9.3.1较大的研制空间285

9.3.2可借鉴性285

9.3.3物质和活性的新颖性285

9.4举例285

9.4.1大环内醋的胃动力药285

9.4.2由红霉素发现促黄体激素释放激素拮抗剂286

9.4.3由抗菌药磺胺噻唑发现心衰治疗药内皮素ETA受体拮抗剂287

9.4.4由除莠剂研发内皮素受体拮抗剂289

9.4.5 5-HT6受体拮抗剂289

9.4.6由抗真菌药到免疫抑制剂290

9.4.7由氟西汀开发新药291

9.4.8由抗惊药到抗肿瘤药292

9.4.9由双氯芬酸到甲状腺激素结合蛋白淀粉样蛋白形成抑制剂292

9.4.10由β-受体阻滞剂到钾离子通道激活剂292

9.4.11由中止临床研究的托彻普到阿那彻普293

9.5选择性优化药物副作用294

9.5.1由利尿药阿米洛利到心肌Na+/H+交换蛋白抑制剂295

9.5.2由钙通道阻滞剂尼古地平到α1A肾上腺能拮抗剂295

9.5.3由抗抑郁药米那普林到毒蕈碱M1受体激动剂296

参考文献297

第10章 新药研制实例300

10.1托伐替尼：JAK-3激酶抑制剂的研发300

10.1.1问题的提出300

10.1.2发现新的作用靶标300

10.1.3研究原创性药物，发现苗头化合物301

10.1.4由苗头演化出先导物301

10.1.5新的先导化合物的确定——哌啶环替换环己烷302

10.1.6先导物的优化和候选药物的确定303

10.2芬戈莫德：多发性硬化病药物的研制304

10.2.1天然活性物质多球壳菌素的发现304

10.2.2生物活性和作用靶标305

10.2.3优化和简化结构305

10.2.4芬戈莫德的作用机制和用途308

10.3艾瑞昔布：我国的模拟创新药物308

10.3.1由发现新靶标COX-2到原创性药物塞来昔布的上市308

10.3.2以不饱和内酰胺为母核的骨架迁越309

10.3.3对离体COX-2和COX-1的活性评价310

10.3.4选择候选药物的依据——适度抑制的理念312

10.3.5确定候选化合物313

10.4依泽替米贝：胆固醇转运蛋白抑制剂的研发314

10.4.1作用靶标315

10.4.2苗头化合物演化成先导物315

10.4.3合成反应的副产物活性更强，引导出新的结构骨架316

10.4.4先导物的优化316

10.4.5结构微调和候选化合物的确定318

10.4.6总结：依泽替米贝的研发要点320

10.5阿利吉仑：肾素抑制剂的研发321

10.5.1肾素在RAS中的作用321

10.5.2以肽模拟物为基础设计非肽类有机小分子322

10.5.3基于酶结构精细调节小分子抑制剂的结构323

10.5.4优化物化和药代动力学性质325

10.5.5研发要点325

10.6阿格列汀：DPP4抑制剂326

10.6.1靶标的确定326

10.6.2由苗头化合物过渡到先导化合物327

10.6.3先导化合物及其优化328

10.6.4候选药物的选定330

参考文献330

中文索引333

英文索引340