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第一节　药物设计的历史与未来1

第一章　药物设计概论1

一、天然药物原始发现时期2

二、天然活性物质发现时期3

三、化学药物发展时期3

四、药物分子定量设计时期4

五、药物分子模拟设计时期5

六、21世纪药物设计技术的展望6

第二节　药物设计的任务与方法6

二、计算机辅助药物分子设计法8

一、药物经验设计法8

第三节　药物设计的程序与技术10

一、治疗病种的选择11

二、药物作用靶的确证与选择13

三、生物学评价模型的建立与选择17

四、先导化合物的发现与设计20

五、先导化合物的优化设计34

六、候选药物选定41

七、新药开发研究42

第一节　药物的生物转运原理46

一、药物作用的体内过程46

第二章　药物设计的基本原理46

二、生物膜的结构与性质47

三、药物的生物转运机制48

四、影响药物生物利用度的因素50

第二节　药物-靶相互作用原理51

一、药物-靶相互作用的理论52

二、药物-靶相互作用的类型54

三、基于药物-靶相互作用的药物设计58

第三节　药物代谢动力学原理64

一、药物代谢过程65

二、药物代谢与药物设计70

第四节　前药设计原理75

一、前药的基本概念75

二、前药设计原则76

三、前药设计方法76

四、前药的应用82

第五节　软药设计原理95

一、软药概述95

二、软类似物的设计97

三、基于无活性代谢物的软药设计100

四、基于活性代谢物的软药设计106

五、前-软药的设计107

六、计算机辅助软药设计108

第六节　生物电子等排原理109

一、生物电子等排的基本概念109

二、生物电子等排的分类110

三、经典的生物电子等排112

四、非经典的生物电子等排120

第七节　代谢拮抗原理127

一、核苷酸的生物合成与抗代谢物的设计127

二、蛋白质的生物合成与蛋白质生物合成抑制剂的设计135

第八节　结构-活性关系原理138

一、基团变化对活性的影响139

二、药效团、药动团和毒性基团142

三、药效构象145

四、立体因素对活性的影响146

第三章　作用于酶的药物设计155

第一节　酶的作用机制156

一、酶促反应过渡态157

二、基元催化反应157

三、辅助因子160

四、结合作用160

第二节　酶的活性部位及底物与靶酶的结合方式161

一、酶的活性部位161

二、底物与靶酶的结合方式162

三、酶促反应动力学164

第三节　酶的调控165

第四节　同工酶167

第五节　酶抑制剂的合理设计168

一、抗菌的酶抑制剂168

二、抗病毒的酶抑制剂169

三、体内自身酶类的抑制剂172

第四章　作用于受体的药物设计185

第一节　受体的概念及基本特征185

一、受体研究的发展简史185

三、受体的分类186

二、受体的概念和基本特征186

四、受体的结构与功能188

五、受体激活196

第二节　受体的主要信号转导途径198

一、跨膜信号转导途径198

二、配体门控离子通道受体信号转导途径199

三、G-蛋白偶联受体信号转导途径200

四、酶偶联受体介导的信号转导途径209

五、胞内受体介导的信号转导215

六、细胞信号转导障碍与疾病216

一、直接作用激动剂217

第三节　作用于受体药物的分类与设计217

二、间接作用激动剂218

三、直接作用拮抗剂218

四、间接作用的拮抗剂219

五、作用于受体药物的筛选技术219

第四节　作用于受体的激动剂设计222

一、过氧化物酶体增殖剂活化受体激动剂的设计222

二、阿片类受体亚型激动剂的设计227

三、维甲酸受体激动剂的设计229

四、5-羟色胺受体激动剂的设计231

五、β肾上腺素受体亚型激动剂的设计233

六、促黑皮质素受体激动剂的设计237

七、胆囊收缩素受体激动剂的设计238

八、组胺H3受体激动剂的设计239

第五节　作用于受体的拮抗剂设计240

一、作用于表皮生长因子受体的拮抗剂设计240

二、半胱氨酰白三烯受体拮抗剂的设计242

三、辣椒素受体拮抗剂的设计244

四、Ⅱa/Ⅲb糖蛋白受体拮抗剂的设计248

五、趋化因子受体拮抗剂的设计249

六、作用于谷氨酸受体亚型的拮抗剂设计250

七、血管紧张素受体亚型拮抗剂的设计253

一、核酸的化学结构259

第五章　作用于核酸的药物设计259

第一节 DNA与RNA259

二、DNA的结构和功能262

三、RNA的结构和功能266

第二节　作用于RNA的药物设计268

一、反义寡核苷酸269

二、多肽核酸277

三、酶性核酸278

第三节　作用于DNA的药物设计282

一、药物小分子与DNA的相互作用282

二、三链DNA290

第四节　影响核苷酸生物合成的药物设计292

一、核苷酸生物合成抑制剂292

二、设计实例296

第六章　基于内源性活性调节物质的药物设计300

第一节　机体内的信息传递与内源性活性调节物质300

一、内源性生物活性调节物质300

二、内源性生物活性调节物质的分子作用机制303

第二节　以内源性含氮调节物质相关受体为靶的药物设计305

一、内源性含氮调节物质与相关受体作用机制305

二、以内源性含氮调节物质相关受体为靶的药物设计实例308

三、调节第二、三信使的药物设计311

第三节　甾体类内源性活性调节物质相关的药物设计313

一、甾体类内源性活性调节物质及其生物合成313

二、甾体类内源性活性调节物质的作用机制315

三、激素受体的选择性结合和相关酶抑制剂的设计317

四、基因激活内源性物质相关的药物设计320

第四节　内源性生物活性肽及其在药物设计中的应用321

一、内源性生物活性肽321

二、模拟肽学在药物设计中的应用324

三、多肽的构效关系研究方法327

一、前列腺素类药物设计328

第五节　其他内源性生物活性调节物质的类似物设计328

四、组合肽库328

二、维甲酸类药物设计331

三、一氧化氮的研究进展333

四、影响白三烯和血栓素作用的药物334

第七章　药物代谢动力学的优化设计339

第一节　药物设计中的药物代谢动力学339

一、化学稳定性339

二、代谢稳定性339

三、亲水／疏水平衡341

四、离子化341

六、氢键作用的数目342

五、分子大小342

第二节　基于转运及代谢的设计343

一、溶解性及膜渗透性的设计343

二、抗水解及抗代谢的设计346

三、易于代谢的设计349

四、靶向药物的设计351

五、降低毒副作用的设计352

六、代谢激活353

第八章　定量构效关系在药物设计中的应用355

第一节　药物定量构效关系发展简史355

一、二维定量构效关系356

二、三维定量构效关系358

三、多维定量构效关系359

第二节　QSAR的生物活性变量360

一、QSAR生物活性变量的类型360

二、剂量-反应关系361

三、统计学方法——线性回归分析362

四、化合物的选择方法364

第三节　QSAR研究的理化参数366

一、电性参数366

二、疏水性参数370

三、立体参数372

第四节　经典QSAR模型374

一、Hansch模型374

四、指示变量374

二、Free-Wilson模型377

三、其他QSAR模型377

四、QSAR应用实例378

第五节　三维定量构效关系研究387

一、化合物和受体三维构象的生成及优化388

二、基于配体结构的3D-QSAR研究392

三、基于受体结构的3D-QSAR研究403

一、四维定量构效关系405

第六节　从三维到六维定量构效关系405

二、五维定量构效关系409

三、六维定量构效关系413

第九章　计算机辅助药物分子设计415

第一节　分子模拟计算方法与构象分析415

一、分子模拟计算方法415

二、构象分析方法与活性构象425

第二节　基于配体的药物设计——药效团模型方法427

一、药效团模型的表达428

二、药效团构建的基本步骤431

三、药效团构建的主要方法432

四、基于药效团模型的数据库搜寻433

五、药效团模型方法的应用实例435

第三节　生物大分子三维结构的测定和预测436

一、靶分子三维结构的获得437

二、活性位点功能残基的识别445

第四节　分子对接技术与虚拟高通量筛选447

一、分子对接技术448

二、虚拟筛选454

第五节　全新药物设计457

一、全新药物设计的原理457

二、全新药物设计的方法458

三、全新药物设计的应用实例464

四、全新药物设计方法展望466

第六节　药代动力学和毒理学性质的计算机辅助预测466

一、药代动力学特征的预测467

二、化合物毒性的预测472

第十章　组合化学技术在药物设计中的应用479

第一节　组合化学技术479

一、组合化学简介479

二、固相组合合成技术的发展483

三、液相组合合成技术的发展489

一、组合库的基本构建策略491

第二节　组合库设计策略491

二、组合库设计策略的发展492

三、主题库的概述494

四、动态组合化学库495

第三节　组合化学在寻找和优化药物先导化合物中的应用498

一、新的活性先导化合物和候选药物的发现498

二、虚拟组合库500

三、组合库的虚拟筛选501

第一节　高通量药物筛选技术概述504

一、药物筛选方法与技术504

第十一章　高通量筛选技术在药物设计中的应用504

二、高通量药物筛选技术507

第二节　高通量药物筛选技术的原理与过程513

一、高通量药物筛选技术的基本原理513

二、高通量药物筛选技术的基本过程514

第三节　高通量药物筛选模型的建立515

一、药物筛选模型的发展过程515

二、高通量药物筛选模型的基本要求516

三、高通量药物筛选模型类型517

四、高通量药物筛选模型最新进展518

一、高通量药物筛选数据的获得519

第四节　高通量药物筛选数据分析与处理519

二、高通量药物筛选数据的处理522

第五节　样品库和样品信息数据库的建立与管理523

一、样品和样品库的建立524

二、样品和样品库管理524

三、样品信息数据库525

四、样品信息数据库建立、管理和应用526

第六节　化合物库的高通量药物筛选发现先导化合物实例527

一、多品种随机筛选发现先导化合物527

二、主题库筛选发现先导化合物529

三、化合物库集中筛选发现先导化合物531

第七节　高通量药物筛选技术与中药现代化研究533

一、中药活性成分的研究533

二、中药有效部位的研究534

三、中药作用机制研究535

四、中药复方研究535

五、中药大规模筛选和分类学研究538

第八节　高通量药物筛选技术在海洋药物研究中的应用538

一、海洋生物样品库和化合物库的建立538

二、海洋生物活性成分的高通量筛选539

第十二章　抗肿瘤药物设计545

第一节　直接作用于DNA的药物设计545

一、三氮烯类化合物的设计546

二、亚硝基脲类化合物的设计548

三、铂铬合物的设计550

第二节　DNA拓扑异构酶抑制剂的设计568

一、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的设计568

二、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的设计571

第三节　血管生成抑制剂的设计582

一、血管内皮细胞生长因子受体抑制剂的研究582

二、基质金属蛋白酶抑制剂研究589

第四节　作用于微管蛋白的药物设计594

一、微管的结构与功能594

二、稳定微管的药物595

三、抑制微管聚合的药物597

第十三章　抗感染药物设计601

第一节　抗病毒药物设计601

一、病毒和病毒的增殖601

二、病毒逆转录酶抑制剂的设计602

三、病毒蛋白酶抑制剂的设计610

四、病毒整合酶抑制剂的设计615

五、以神经氨酸酶为靶点的抗流感病毒药物设计619

第二节　抗菌药物设计622

一、β-内酰胺类抗生素药物设计622

二、喹诺酮类抗菌药物设计636

第三节　抗真菌药物设计641

一、常用抗真菌药物的类型及构效关系642

二、基于靶酶的抗真菌药物设计645

三、其他抗真菌药物设计649

四、抗真菌药物设计的发展前景651

第十四章　心血管治疗药物设计656

第一节　基于离子通道的药物设计656

一、钙通道拮抗剂的设计656

二、钾通道开放剂的设计658

一、HMG-CoA还原酶抑制剂的设计663

第二节　基于靶酶的药物设计663

二、血管紧张素转化酶抑制剂的设计673

三、乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计684

第三节　基于其他靶点的药物设计688

一、Ⅱb/Ⅲa糖蛋白受体拮抗剂的设计688

二、内皮素拮抗剂的设计689

三、肾素拟肽抑制剂的设计691

四、凝血酶抑制剂的设计696

第十五章　基因工程技术在药物设计中的应用699

第一节　基因工程的基本过程700

一、基因工程的基本概念700

第二节　蛋白质药物的改造设计701

二、基因工程操作流程701

二、突变的方法702

一、对蛋白质改造的基本规律702

三、几种蛋白质药物的设计707

第三节　小分子生物药物的设计711

一、组合生物合成711

二、组合生物合成的设计712

三、组合生物合成的展望718

第四节　产生杂合抗生素719

一、生物合成途径中某个酶基因的突变719

二、在生物合成途径中引入一个酶基因719

一、多肽疫苗720

第五节　多肽疫苗及基因疫苗720

二、基因疫苗721

第六节　利用基因工程建立新药筛选模型722

一、发现新的致病基因作为药物作用新靶点722

二、建立新的活性筛选模型722

第十六章　制剂设计726

第一节　药物的理化性质与制剂设计727

一、溶解度727

二、油水分配系数728

三、稳定性729

一、胃肠道稳定性的影响730

第二节　药物的生物药剂学性质对制剂设计的影响730

二、体内吸收731

三、体内分布732

四、药物的代谢732

五、药物的排泄733

第三节　给药途径与药效的关系734

一、经胃肠道给药734

二、非胃肠道给药736

第四节 口服药物制剂的溶出度与生物利用度739

一、药物的溶出度与药物的生物药剂学分类739

二、提高药物溶出度的方法740

第五节　缓释与控释制剂的设计743

一、缓、控释制剂的含义及特点743

二、缓、控释制剂的释药原理745

三、缓、控释制剂的设计745

第六节　靶向给药制剂的设计746

一、靶向制剂的定义及分类746

二、靶向制剂的剂型及特点747

三、靶向制剂的设计748

中文索引750

英文索引750