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1　微生物生长与调节1

1.1　微生物的生长1

1.1.1　生长的形式1

1.1.1.1 细菌的生长1

1.1.1.2　酵母的生长2

1.1.1.3　菌丝的生长3

1.1.1.4 细胞群体的生长4

1.1.1.5　细菌群体的生长周期4

1.1.2　生长的测量6

1.1.2.1　细胞数目的测量6

1.1.2.2　细胞量的测量8

1.1.2.3　菌浓的间接测量9

1.1.2.4　生物量的在线测量12

1.1.3　环境对生长的影响15

1.1.3.1 物理环境15

1.1.3.2　化学环境18

1.1.4　生长的变量和约束22

1.1.4.1　细胞的大分子成分22

1.1.4.2 限制步骤22

1.1.4.3　生长对能量的需求23

1.1.4.4　微生物热的释放23

1.2　细胞周期24

1.2.1 染色体复制与细胞分裂的调节24

1.2.3.2　同步培养（synchrony）法25

1.2.3.1 镜检法25

1.2.3.3　同位素示踪法25

1.2.2　染色体复制的启动25

1.2.3　细胞周期的研究方法25

1.2.4　生长速率与细胞个子大小的关系27

1.2.5　生长速率对细胞内DNA含量的影响27

1.2.6　生长速率对细胞组分的影响29

1.3　生长效率29

1.3.1　得率系数（yield coefficient）29

1.3.1.1　分子得率系数（molar yield coefficient）29

1.3.1.2　碳转化效率（carbon conversion efficiency）29

1.3.1.3 以电子平均数为基准的得率Yavee-（yield per average electron）30

1.3.1.4 基于热的产生的得率Ykcal（yield based on heat production）30

1.3.1.5 以氧耗为基准的得率系数（yield in terms of O2 consumed）Yo31

1.3.1.6 基于ATP消耗的得率（yield based on ATP consumed）YATP31

1.3.2　测定生长效率时应注意的实际问题31

1.3.3　基本代谢流——同化与异化32

1.3.2.4　取样与代谢物的分析32

1.3.4　对细胞得率的化学计量限制32

1.3.2.1　分批与恒化培养32

1.3.2.3　流出液的控制32

1.3.2.2　培养基组成32

1.3.5　用于生物量形成的能量需求33

1.3.6　细胞组分34

1.3.7　碳源的运输35

1.3.7.1　糖的运输35

1.3.7.2　有机酸的运输36

1.3.8　呼吸效率36

1.3.9　维持能与环境因素的关系37

1.3.9.1　渗透压37

1.3.9.2 水活度37

1.3.9.3　氧和二氧化碳分压37

1.3.9.5 pH39

1.3.9.4　温度39

1.3.9.6　副产物对生长得率的影响40

1.4　生长调节41

1.4.1　菌丝顶端生长41

1.4.1.1　菌丝顶端生长机制41

1.4.1.2　泡囊如何在菌丝顶端聚集41

1.4.1.3　菌丝生长过程41

1.4.2　菌丝分枝规律42

1.4.2.1　分枝的形成42

1.4.2.2　菌丝生长单位43

1.4.3　微生物生长分化的调节44

1.4.3.1　极化生长的调节44

1.4.3.2　菌丝枝启动的调节44

1.4.3.4　链霉菌生长的调节45

1.4.3.3　菌丝空间分布的调节45

1.5　运输过程46

1.5.1 载体概念47

1.5.2　溶质运输的机制与能学47

1.5.3　运输动力学49

1.5.4　大分子的运输………………………50　　思考题51

参考文献51

2　微生物的基础代谢53

2.1　能量代谢原理53

2.1.1　能量代谢的热力学54

2.1.1.1　热力学第一定律和热焓54

2.1.1.2　热力学第二定律和熵54

2.1.1.3　测定自由能的方法55

2.1.2.1　能量的产生56

2.1.2　能量的产生与偶合56

2.1.2.2　高能化合物57

2.1.2.3　能量的偶合58

2.1.2.4　用于细胞的能量转换59

2.2　微生物的分解代谢59

2.2.1　葡萄糖分解代谢60

2.2.1.1　酵解（EMP）途径60

2.2.1.2　己糖单磷酸支路（HMS）60

2.2.1.3 恩特纳－多多罗夫（ED）途径61

2.2.1.4　磷酸解酮酶（PK）途径61

2.2.1.5　各种葡萄糖分解途径的相互关系61

2.2.1.6　三羧酸（TCA）循环61

2.2.1.7　乙醛酸循环62

2.2.2　多糖和单糖的利用62

2.2.3.1　乙醇发酵63

2.2.3　厌氧代谢过程63

2.2.3.2　丙酮、丁醇、乙酸、丁酸发酵64

2.2.3.3　乳酸、丁二醇、甲烷发酵67

2.2.4　脂肪酸，脂烃和芳香烃的氧化70

2.2.5　氮的循环和氨基酸的降解70

2.2.5.1　氮的循环70

2.2.5.2　氨基酸的降解71

2.2.6　硫的代谢72

2.2.7 核苷酸的降解和有机磷的代谢73

2.2.8　聚合物的氧化73

2.2.8.1　淀粉73

2.2.8.2　纤维素74

2.3　微生物的组成代谢75

2.3.1　C1的同化75

2.3.2　分子氮的同化76

2.3.3　硝酸盐的同化77

2.3.4　氨的同化78

2.3.5　硫酸盐的同化78

2.3.6　氨基酸的生物合成78

2.3.6.1　谷氨酸簇79

2.3.6.2　天冬氨酸簇80

2.3.6.3　芳香氨基酸簇81

2.3.6.4　丝氨酸簇83

2.3.6.5　丙氨酸簇83

2.3.6.6　组氨酸的生物合成84

2.3.6.7　经氨基酸途径的含氮化合物的生物合成84

2.3.7　核苷酸的生物合成85

2.3.7.1　核糖核苷酸的生物合成85

2.3.7.2　脱氧核糖核苷酸的生物合成86

2.3.7.3　细菌对外源嘌呤和嘧啶碱及其核苷的利用88

2.3.8　脂质的生物合成88

2.3.8.1　脂肪酸的合成88

2.3.8.2　不饱和脂肪酸的生物合成91

2.3.8.3　磷脂的生物合成94

2.3.9　聚类异戊二烯化合物的合成94

2.3.10　甾类化合物94

2.3.11　糖磷酸酯与糖核苷酸97

2.3.12　多糖的生物合成98

思考题100

参考文献100

3　代谢调节与代谢工程102

3.1.2.1　可逆共价修饰103

3.1.2　共价修饰103

3.1　酶活性的调节103

3.1.1　代谢调节的部位103

3.1.2.2　不可逆共价修饰104

3.1.3　变构控制104

3.1.3.1　协同作用104

3.1.3.2　变构效应的由来106

3.1.3.3　变构效应的解释106

3.1.3.4　变构调节的特征107

3.1.4　其他调节方式108

3.1.4.1　缔合与解离108

3.1.4.2　竞争性抑制108

3.2　酶合成的调节108

3.2.1　诱导作用109

3.2.1.1　诱导作用的分子水平的机制109

3.2.1.3　诱导物的种类与效率110

3.2.1.2　顺序诱导作用110

3.2.1.4　诱导调节的克服111

3.2.1.5　组成型突变株的获得112

3.2.2　分解代谢物阻遏112

3.2.2.1　分解代谢物阻遏效应113

3.2.2.2　分解代谢物阻遏的分子机制113

3.2.2.3　分解代谢物阻遏作用的克服114

3.2.2.4　耐分解代谢物阻遏的突变株的获得115

3.2.2.5　氮分解代谢物的调节115

3.2.3　反馈调节116

3.2.3.1　反馈阻遏在分子水平上的作用机制116

3.2.3.2　反馈调节作用的消除117

3.2.3.3　分离耐末端代谢产物调节的突变株的方法118

3.2.4　分支途径的调节方式120

3.2.4.1　分支途径中末端产物的调节120

3.2.3.4　反馈抑制120

3.2.4.2　微生物代谢调节机制的多样性122

3.2.5　避开微生物固有代谢调节，过量生产代谢产物123

3.2.5.1　积累末端产物123

3.2.5.2　细胞膜通透性的改变124

3.2.5.3　能荷的调节125

3.2.5.4　无机聚磷酸的代谢与功能125

3.3　代谢系统的分子控制机制126

3.3.1　遗传控制126

3.3.2 DNA结合蛋白：激活剂与阻遏物127

3.3.3　双组分调节系统128

3.3.4　RNA水平的调节机制：衰减器模型128

3.4.1　糖代谢调节129

3.4.1.1 巴斯德效应或氧效应129

3.4　代谢调节129

3.4.1.2 克列勃特里或葡萄糖效应132

3.4.2　氨基酸合成的调节133

3.4.3　核苷酸合成的调节134

3.4.3.1　肌苷134

3.4.3.2　鸟苷135

3.5　代谢工程135

3.5.1　概论135

3.5.2　代谢流（物流、信息流）的概念136

3.5.2.1　有关术语136

3.5.2.2　物流与酶的关系137

3.5.2.3　物流限制作用的克服138

3.5.2.4　反馈抑制与限制途径物流的关系138

3.5.3　代谢物流分析139

3.5.3.1　物流分布的测量139

3.5.3.2　代谢物流分析的应用140

3.5.4　代谢控制分析143

3.5.4.1　物流控制分析的概念143

3.5.4.2　节点及其判断145

3.5.4.3　代谢流的控制146

3.5.4.4　代谢控制分析在代谢产物合成方面的应用146

3.5.5　代谢工程的应用147

3.5.5.1　胞内代谢物的测量147

3.5.5.2　基质谱的扩展148

3.5.5.3　降解异型生物质的新代谢途径149

3.5.6　推定代谢工程与反向代谢工程150

3.5.7 重要工业微生物表型的进化工程152

3.6　系统生物学与组学研究概况152

3.6.1　代谢工程的组学研究153

思考题155

3.6.2　导致细菌表型改进的基因组改组155

参考文献156

4　微生物次级代谢与调节159

4.1　引论159

4.1.1 微生物次级代谢的特征159

4.1.2　次级代谢产物的类型160

4.1.2.1　糖类161

4.1.2.2　多肽类161

4.1.2.3　聚酯酰类161

4.1.2.4　核酸碱基类似物类162

4.1.2.5　其他类型162

4.1.3　抗生素的生源学162

4.1.4　初级与次级代谢途径相互连接162

4.2　次级代谢物生物合成的前体163

4.2.1　前体的概况163

4.2.1.1 内源前体的来源164

4.2.1.2　外源前体的来源167

4.2.2　前体的作用169

4.2.2.1　起抗生素建筑材料作用169

4.2.2.2　诱导抗生素生物合成的作用169

4.2.2.3　前体与诱导物的区别169

4.2.2.4　研究前体作用的方法170

4.2.2.5　新抗生素的定向生物合成170

4.2.3　前体的限制性171

4.2.3.1　前体合成的调节机制171

4.2.3.2　前体导向抗生素的合成171

4.2.3.3　添加前体的策略171

4.3.3　次级代谢物结构的后几步修饰172

4.3.2　前体聚合作用过程172

4.3.1 把前体引入次级代谢物生物合成的专用途径172

4.3　次级代谢物的生物合成原理172

4.3.4 复合抗生素中不同部分的装配173

4.3.5　次级代谢物合成酶的专一性173

4.4　抗生素的生物合成174

4.4.1 以短链脂肪酸为前体的抗生素174

4.4.1.1　大环内酯类抗生素174

4.4.1.2　四环类抗生素183

4.4.1.3　蒽环类抗生素187

4.4.2　以氨基酸为前体的抗生素187

4.4.2.1　青霉素簇抗生素188

4.4.2.2　头孢菌素簇抗生素191

4.4.2.3　其他β-内酰胺类抗生素193

4.4.2.4　肽类抗生素的生物合成195

4.4.3 已经修饰的糖为前体的抗生素196

4.4.3.1　链霉素的生物合成198

4.4.3.2　氨基糖苷类抗生素的调节199

4.4.3.3　次要组分的调控200

4.4.3.4　调节因子200

4.4.3.5　突变生物合成202

4.5　微生物次级代谢作用的调控202

4.5.1 微生物的次级代谢与其生命活动的关系202

4.5.1.1 次级代谢在微生物中所起的作用202

4.5.1.2　次级代谢与生长，分化的关系203

4.5.2　次级代谢产物生物合成的调节与控制204

4.5.2.1　参与抗生素合成作用的酶的诱导及解除阻遏204

4.5.2.2　抗生素生物合成启动的控制204

4.5.2.3　碳源分解代谢物的调节206

4.5.2.4　氮源分解代谢物的调节207

4.5.2.5　磷酸盐的调节作用208

4.5.2.6　分解代谢产物对次级代谢控制的作用部位210

4.5.2.7　分解代谢产物对次级代谢产物合成的胞内调控因子211

4.5.2.8　抗生素生物合成的终止212

4.5.2.9 人工克服微生物次级代谢调控作用的限制213

4.5.2.10　定向抗生素生物合成213

4.5.3　基因工程在提高生产性能上的应用213

4.5.3.1　强化表达网络调控机构的正向调节213

4.5.3.2　改变表达体系214

4.5.3.3　扩增抗生素产生菌的抗性基因214

4.5.3.4　提高编码关键酶的基因剂量214

4.5.3.5　提高转译水平的表达效率216

4.5.3.6　增强重组菌的生长能力216

4.5.3.7　调节性启动子216

4.5.3.8　提高菌在限氧下的生长与生产能力217

参考文献218

思考题218

5.1　发酵过程技术原理221

5.1.1　分批发酵221

5.1.1.1　分批发酵的基础理论221

5　发酵过程控制与优化221

5.1.1.2　重要的生长参数223

5.1.1.3　分批发酵的优缺点224

5.1.2　补料－分批发酵225

5.1.2.1　理论基础225

5.1.2.2　分批补料的优化225

5.1.3　半连续发酵226

5.1.4　连续发酵227

5.1.4.1　单级连续发酵的理论基础227

5.1.4.2　多级连续培养228

5.1.4.4　连续培养中存在的问题229

5.1.4.3　连续培养在工业生产中的应用229

5.1.5　与产物回收结合的培养231

5.1.5.1　膜分离与发酵偶合232

5.1.5.2　溶剂萃取与发酵偶合236

5.1.5.3　膜固定化细胞反应器的原理和应用236

5.1.5.4　挥发性产物的回收与发酵偶合237

5.1.5.5 吸附发酵237

5.1.6　高细胞密度培养237

5.1.6.1　研究应用概况237

5.1.6.2　达到高细胞密度的手段238

5.1.6.3　存在问题239

5.1.6.4　进展与前景239

5.1.7　混合或共培养系统239

5.1.8　固态发酵239

5.2　发酵条件的影响及其控制240

5.2.1.1　养分的需求241

5.2.1　培养基对发酵的影响241

5.2.1.2 生长能量学对产物形成的影响242

5.2.1.3　碳和能量限制243

5.2.1.4　氮或硫限制对产物合成的影响245

5.2.1.5　钾限制对产物形成的影响245

5.2.1.6　磷、镁或铁限制对产物形成的影响246

5.2.1.7　基质浓度对发酵的影响及其控制247

5.2.1.8　培养基的优化247

5.2.3.1　接种菌龄250

5.2.3.2　接种量250

5.2.4　温度对发酵的影响250

5.2.3　种子质量250

5.2.2　灭菌情况250

5.2.4.1　温度对产物合成的影响251

5.2.4.2　最适温度的选择251

5.2.5　pH的影响251

5.2.5.1 发酵过程中pH变化的规律251

5.2.5.2　培养基pH对初级代谢产物合成的影响252

5.2.5.3　最适pH的选择252

5.2.5.4　pH的监控253

5.2.6　氧的供需对发酵的影响及其控制254

5.2.6.1　临界氧254

5.2.6.2　溶氧作为发酵异常的指示255

5.2.6.3　溶氧的控制256

5.2.6.4　溶氧参数在过程控制方面的应用259

5.2.6.5　通过溶氧的控制提高产物合成的事例260

5.2.7.1　CO2对发酵的影响262

5.2.7　二氧化碳和呼吸商262

5.2.7.2 呼吸商与发酵的关系263

5.2.8　加糖，补料对发酵的影响及其控制264

5.2.8.1 补料的策略264

5.2.8.2 补料的判断和依据266

5.2.8.3　补料的优化267

5.2.9 比生长速率的影响与控制269

5.2.9.1 程序控制器／反馈补偿器系统269

5.2.9.2　谷胱甘肽270

5.2.9.3　酿酒酵母270

5.2.9.4 对α-淀粉酶的影响270

5.2.10 混合效果271

5.2.10.1 斜6平叶涡轮式搅拌器及不同进料方式271

5.2.10.2 栅桨式搅拌器271

5.2.11.3 磁场272

5.2.11.4 电流272

5.2.11.1 超声波272

5.2.11.2 微波272

5.2.11 超声波、微波、磁场、电流对发酵的影响272

5.2.12　氧化还原电位对发酵的影响273

5.2.13 菌丝生长形式对发酵的影响273

5.2.14　发酵过程参数的相关分析274

5.2.15　发酵规模的缩小与放大274

5.3 泡沫对发酵的影响及其控制275

5.3.1 泡沫的产生及其影响275

5.3.2 发酵过程中泡沫的消长规律275

5.3.3 泡沫的控制276

5.3.3.1　机械消沫276

5.3.3.2　消泡剂消沫276

5.4.1　发酵终点的判断277

5.3.3.3　消沫剂的应用277

5.4　发酵终点的判断与自溶的监测277

5.4.2　补料分批培养中生产经济上的优化278

5.4.3 自溶的监测278

5.4.4　影响自溶的因素279

5.5　发酵染菌的防治及处理279

5.5.1　染菌的途径分析279

5.5.2　染菌的判断和防治280

5.5.3　生产技术管理对染菌防止的重要性281

5.6　基因工程菌培养与表达281

5.6.1　源自克隆基因的蛋白281

5.6.1.1　人血清白蛋白基因的合成及其表达282

5.6.1.2　胰岛素282

5.6.1.3　生长激素282

5.6.1.6　白细胞介素283

5.6.1.4　促红细胞生成素283

5.6.1.5　人β2-糖蛋白283

5.6.1.7 GFP-融合监测法在在线优化中的应用284

5.6.2　干扰素285

5.6.2.1　高密度细胞培养的策略285

5.6.2.2　重组菌的高密度培养和α干扰素的表达285

5.6.2.3　酿酒酵母的高密度培养及人免疫干扰素的表达285

5.6.3　氨基酸286

5.6.3.1 基因技术在氨基酸生产方面的应用成果286

5.6.3.2　利用重组大肠杆菌生产色氨酸286

5.6.4　肌苷酸和鸟苷酸288

5.6.5　微生物多糖288

参考文献289

思考题289

5.6.6　植酸酶289

6　发酵过程参数检测与计算机监控293

6.1　发酵过程参数监测的研究概况293

6.1.1　设定参数293

6.1.2　状态参数293

6.1.3　间接参数294

6.1.4　发酵样品的离线分析295

6.2　生物过程控制的特征296

6.2.1 对生物过程控制规范化的要求296

6.2.2　在线发酵仪器的研究进展297

6.2.3　计算机在发酵监控方面的应用299

6.3　用于控制的生物过程建模299

6.3.1　传统过程模型300

6.3.3　非线性“黑箱”模型301

6.3.2　线性黑箱模型301

6.3.4　生产过程建模302

6.4　发酵过程估算技术303

6.4.1　传统的基于模型的估算303

6.4.2　基于线性黑箱模型的估算304

6.4.3　基于非线性黑箱模型的估算304

6.5　发酵过程的控制策略305

6.5.1　发酵过程的PID控制305

6.5.2　发酵过程的推理控制305

6.5.3　发酵过程的适应性（预估）控制306

6.5.4　发酵过程的非线性控制306

6.5.5　发酵的优化和优化控制307

6.5.6　用于发酵监督与控制的知识库系统307

6.6　用于发酵诊断和控制的数据分析308

6.5.7 工业规模的发酵故障分析系统308

6.6.1　发酵测量与估算变量分类309

6.6.1.1 生物过程的输入－输出表示法309

6.6.1.2　计算关联311

6.6.1.3　动态过程代谢状态的在线化学计量与鉴别312

6.6.2　代谢速率（生理变量，PVs）的计算313

6.6.2.1　普通平衡方程313

6.6.2.2　消耗（吸收）速率313

6.6.2.3　生产速率316

6.6.3　不能直接测量的生物过程参数的估算317

6.6.3.1　概念和实例介绍317

6.6.3.2　估算方法318

6.6.3.3　用监察器进行状态估算324

6.6.4.1　积分变量327

6.6.4　积分与平均数量的计算327

6.6.3.4　不同技术的评估327

6.6.4.2　平均变量328

6.6.5　生理状态变量（PSVs）的计算328

6.6.5.1　生理状态变量的分类328

6.6.5.2　生理状态细胞水平级的监测方法330

6.6.5.3　生理状态控制结构331

6.6.5.4　利用转录曲线与代谢物曲线指导发酵生产过程332

6.7　基于模式识别技术的新方法335

6.7.1　模式识别的好处335

6.7.2　模式识别方法与数据分析336

6.7.3　用于监控的时序的量变曲线分析（具体例子）338

6.8　结论342

思考题342

参考文献342