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第一章 总论1

第一节 新药评价工作的简吏1

一、古代的新药评价1

二、20世纪上半叶的新药评价2

三、20世纪60年代以来的新药评价3

四、20世纪90年代以来的新药评价6

五、我国的新药评价工作7

一、发现新药的途径8

第二节 新药的发现8

二、临床用药与新药的发现15

三、新药的发现与主观能动作用18

第三节 新药评价的程序21

一、新药评价的基本程序22

二、新药从有效到有用24

三、临床前药理与临床药理的关系26

第二章 新药的筛选31

第一节 发现新药的两种主要途径31

一、临床发现31

二、新药筛选32

第二节 新药筛选基本方式34

一、随机筛选34

二、经验式重复筛选34

三、药物合理设计与筛选35

第三节 组合化学与药物筛选36

一、群集筛选36

二、实时筛选37

三、高通量筛选39

一、药学与生物学评价41

第一节 药学与新药评价41

第三章 新药的药学评价41

二、药学各学科之间的协调42

三、药学评价工作的安排43

第二节 原料药的研究46

一、化学结构46

二、理化性质47

三、新药的鉴别49

四、新药的纯度49

一、剂型设计51

第三节 新药制剂的研究51

二、质量控制57

三、制剂包装59

第四节 新药稳定性研究60

一、稳定性的含义及分类61

二、化学稳定性及其研究方法61

三、对药物稳定性的评价63

第五节 从实验室研究到中试生产63

二、小量试制阶段64

一、实验室研究阶段64

三、中试生产阶段65

四、药品的包装与标签68

五、药品质量管理规范68

第六节 新药质量标准70

一、制订新药质量标准的原则70

二、新药质量标准草案和起草说明72

第七节 药品的名称74

二、传统剂型的不足78

一、剂型是药品发展的基础78

第四章 控释、缓释制剂的评价78

第一节 控(缓)释制剂的发展背景78

三、医疗上需要新的给药系统79

四、高质量的生活应有高水于的药物制剂80

第二节 控(缓)释制剂的设计80

第三节 控(缓)释制剂的类型83

一、口服控(缓)释制剂83

二、外刚控(缓)释制剂85

三、注射控(缓)释制剂85

一、在处方和制备时应于考察的与质量有关的内容86

第四节 控(缓)释制剂的质量评价86

二、体外释药评价87

三、其它体外特性评价88

四、人体药物动力学和生物利用度评价90

五、生物相容性试验91

第五章 新药的临床前药理评价93

第一节 主要药效研究93

一、动物93

二、模型95

三、指标97

四、剂量98

五、对照99

六、其他条件101

第二节 一般药理研究102

一、从药理学角度看—般药理研究102

二、从毒理学角度看一般药理研究104

三、一般药理研究方法的规范化106

四、一般药理研究方法的个体化107

第三节 复方药理学研究110

第四节 作用机制研究111

一、研究目的111

二、研究方法112

三、注意事项113

第六章 药代动力学研究116

第一节 在新药评价中的作用116

第二节 基本概念和主要参数的意义120

一、药代动力学数学模型120

二、药物吸收与生物利用度124

三、药物分布及有关参数126

四、药物消除或清除及有关参数128

第三节 新药注册对药代动力学研究的要求129

一、临床前药代动力学研究129

二、临床药代动力学研究131

第四节 生物技术药品与大分子靶向药物的药代动力学研究133

一、生物技术药品133

二、靶向药物135

一、人员结构上的优化组合137

第五节 实验室技术建设137

一、配套的仪器设备和技术条件138

三、规范试验技术141

第七章 新药临床前的毒理学评价143

第一节 临床前毒理学评价的重要性和局限性143

一、重要性143

二、局限性144

第二节 新药临床前毒理学评价的内容147

一、毒理评价内容及其发展147

二、我国新药临床前安全性研究的特点152

一、目的和意义154

第三节 急性毒性试验154

二、方法和要求156

三、近年来毒理学界对急性毒性试验的看法和建议159

第四节 长期毒性试验163

一、目的和意义163

二、试验内容和方法164

第五节 影响新药毒性试验的因素176

一、与药物本身有关的因素176

二、实验动物本身的因素179

三、改变机体反应性的外界因素182

第六节 新药临床前毒理学评价面临的问题187

一、免疫毒理学评价187

二、替代法191

三、新剂型的毒理学评价问题196

第七节 新药临床前毒理试验质量管理规范198

一、GLP形成的历史背景198

二、GLP的基本内容200

第八章 新药的特殊毒性评价207

第一节 特殊毒性评价概述207

第二节 新药特殊毒理评价的基本要求与发展211

第三节 我国新药特殊毒性试验的要求与特点215

第四节 特殊毒性试验结果的判断与评价218

第五节 新药特殊毒性试验中常遇到的几种情况及处理原则220

一、试验项目不符合《办法》要求220

二、剂量设计中的问题221

三、试验方法的适用性问题222

四、新药试验样品的溶解性问题222

第六节 致突变作用及检测分类223

一、药物的致突变性227

第七节 药物的致突变性与抗诱变性227

二、药物的抗诱变性230

第八节 药物的致癌试验231

一、药物致癌问题231

二、新药致癌试验前提232

三、化学致癌机制233

四、动物诱癌试验方法原则234

五、致癌性评定237

六、体外试验检测致癌性方法原则237

一、生殖毒性概述240

第九节 新药的生殖毒性试验240

二、药物的生殖毒性问题241

三、一般生殖毒性试验243

四、致畸眙试验245

五、围生期试验248

第十节 皮肤致敏试验250

一、致敏作用概述250

二、药物变态反应试验类型与要求251

第一节 目的及重要性254

第九章 新药的临床药理评价254

第二节 新药临床研究前必须具备的条件255

第三节 如何正确利用临床前药理毒理资料256

一、比较毒性研究257

二、比较药效学研究261

三、比较药物代谢265

第四节 药政管理对临床试验的要求268

一、美国的情况269

二、英国的情况270

三、我国的情况271

第五节 临床试验的分期272

一、Ⅰ期临床试验273

二、Ⅱ期临床试验274

三、Ⅲ期临床试验275

四、其他分期方法276

第六节 临床试验的设计和实施277

一、临床试验的流程277

二、制定临床计划应考虑的因素277

三、临床试验的初始期(即Ⅰ期临床试验)289

四、对照治疗试验期(Ⅱ及Ⅲ期临床试验)296

五、药物毒性的临床研究过程和方法299

第七节 临床试验报告的评价和鉴定301

一、一般项目303

二、特殊项目305

第八节 专业化临床试验机构和必需具备的条件306

一、专业化新药临床试验机构的工作范围及形式307

二、专业化新药临床试验机构需具备的条件308

第九节 医药产品临床试验规范310

一、前言310

三、主要内容和范围311

二、ICH GCP的原则311

四、重点说明的几个问题314

第十章 中药新药的研制与评价319

第一节 中药新药研制与评价的特殊性320

一、中药新药研究概况320

二、中药与西药之异同320

三、中药制剂(中成药)与中药煎剂之异同324

第二节 中药新药研究与评价的原则325

一、中药新药的基本要求325

三、选方的原则326

二、选题的原则326

四、选药的原则327

五、功能主治的确定327

六、剂型与生产工艺的优选原则328

七、其它方面328

第三节 中药新药药效学的研究与评价328

—、意义328

二、申报资料的基本要求329

三、药效学研究的基本要求与方法、步骤331

一、继承与发扬340

第四节 展望340

三、中药走向世界341

二、传统特色与现代化341

第十一章 中药质量评价343

第一节 质量标准的特性343

一、权威性343

第二节 质量标准制定的前提344

一、处方组成固定344

三、进展性344

二、科学性344

二、原料稳定345

第三节 质量标准的内容348

一、名称348

二、处方348

三、制法349

四、性状350

五、鉴别350

六、检查367

七、含量测定368

第十二章 生物技术药物评价375

第一节 生物技术药物的定义及分类375

一、重组蛋白质药物375

二、单克隆抗体或基因工程抗体376

三、寡核苷酸药物376

第二节 生物技术药物的特点及其新药评价程序378

第三节 生物技术来源药物的发现和筛选380

第四节 生物技术药物的生产380

一、活性多肽、蛋白质的生产381

二、单克隆抗体生产382

第五节 生物技术药物的药学评价382

一、起始材料的评价382

二、生产的评价383

三、质量控制及其评价385

第六节 生物技术药物的临床前评价387

一、生物技术药物的特殊性388

二、临床前评价的目的和一般原则388

四、给药途径和剂量的选择389

三、动物种属、模型的选择389

六、药效学评价390

七、药代动力学评价390

五、免疫原性390

八、毒理学评价391

第十三章 新药评价中的统计问题393

第一节 实验设计的原则393

二、随机化394

三、样本数量大小394

一、对照394

四、盲法395

第二节 统计模型和统计方法395

第三节 制定符合统计学原则的研究方案并严格实施396

一、制定符合统计学原则的研究方案396

二、严格实施研究方案397

三、数据的统计、模型分析和拟合求参数397

四、统计软件的选择397

五、药理学家和统计专家的合作和交流397

一、新药剂量-效应和/或浓度-效应关系的研究398

第四节 新药评价中的几个统计学问题398

二、生物等效性的统计分析402

三、合并用药中的统计分析406

第十四章 新药研究的组织与管理409

第一节 组织机构409

一、纵向组织409

二、横向协作411

三、矩阵式组织——双道命令系统412

一、学科负责人414

第二节 专业人员414

二、技术执行者415

三、主题负责人416

第三节 指挥协调417

一、行政手段417

二、学术手段417

三、经济手段418

第四节 处理几种关系419

一、程序的固定与灵活419

二、需要与可能419

三、速度与质量420

四、局部与整体421

五、工作的衔接与发展421

第五节 新药研究与道德422

一、新药评价中的牺牲与贡献423

二、国际规定与宣言426

三、几种特殊受试对象的道德考虑428

第六节 新药管理的政策431

第七节 新药研制计划的管理434

第八节 新药研究的实验室管理435

第九节 新药的成果管理及奖励436

第十节 新药报批中的管理438

第十一节 新药命名、说明书与广告管理439

第十二节 新药推广应用后的再评价442

第十五章 新药评价工作的展望444

第一节 国际新药评价工作的展望444

第二节 我国新药评价工作的展望447

一、完善法规447

二、加强建设449

三、走向世界451