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第一篇 简介3

1 优化蛋白质组网络管理，促进药物开发3

1.1 引言3

1.2 管理的任务和目标4

1.3 网络5

1.4 生物标记物的评估6

1.5 药物开发中蛋白质组网络的建设7

1.6 管理网络的实现：脑蛋白质组计划8

1.6.1 国立基因组研究网络：人脑蛋白质组计划9

1.6.2 人类蛋白质组组织：国际脑蛋白质组计划11

2 蛋白质组数据的标准化、存储和交换16

2.1 引言16

2.2 蛋白质分析工具17

2.2.1 UniProt17

2.2.2 InterPro18

2.2.3 Proteome Analysis Database18

2.2.4 International Protein Index19

2.2.5 Reactome19

2.3 数据的存储和提取19

2.4 蛋白质组学标准化预案20

2.5 通用蛋白质组学标准（GPS）20

2.6 质谱分析21

2.7 分子间的相互作用22

2.8 总结22

第二篇 蛋白质组技术27

3 差异凝胶电泳（DIGE）：临床研究的新一代二维凝胶电泳27

3.1 引言27

3.2 差异凝胶电泳（新一代蛋白质2-DE检测技术）28

3.2.1 DIGE CyDye最小量荧光标记的应用（CyDye最小量荧光的最小量标记）30

3.2.2 DIGE CyDye饱和量荧光标记的应用35

3.2.3 DIGE蛋白质组分析中统计学的应用39

4 生物质谱：基础研究及药物研发相关技术46

4.1 引言46

4.2 电离理论47

4.2.1 基质辅助激光解吸电离（MALDI）47

4.2.2 电极喷射电离48

4.3 质谱设备介绍49

4.4 蛋白质鉴定方法52

4.5 用于比较和功能蛋白质组学的定量质谱53

4.6 代谢标记法55

4.6.1 15N标记55

4.6.2 细胞培养中含有稳定同位素的氨基酸标记（SILAC）56

4.7 化学标记法57

4.7.1 蛋白质水平的化学法同位素标记57

4.7.2 肽段水平的稳定同位素标记59

4.8 定量MS：解密蛋白质-蛋白质相互作用61

4.9 总结63

5 蛋白质组学中的多维液相柱色谱——我们身在何处？71

5.1 引言71

5.2 为何需要MD-LC/MS？72

5.3 MD-LC/MS方法的基本内容73

5.3.1 概述73

5.3.2 需要考虑的问题74

5.3.3 样品的纯化74

5.3.4 MD-LC的多相系统选择75

5.3.5 操作部分76

5.3.6 尖端技术——含酶解技术77

5.4 MD-LC在蛋白质组学中的应用——现状简介79

5.5 样品的纯化：克服蛋白质组学分析“瓶颈”的方法82

5.6 总结85

6 多肽组学技术及其在药物研究中的应用88

6.1 引言88

6.2 药物研究中的肽89

6.2.1 肽的研究历史89

6.2.2 多肽的简易生化特性90

6.2.3 多肽药物90

6.2.4 多肽生物标记物91

6.2.5 临床多肽组学92

6.3 多肽组学技术的发展93

6.3.1 多肽分析方法进展93

6.3.2 多肽组学概论94

6.3.3 对内源性多肽的Top-Down鉴定95

6.4 差异多肽组学的应用96

6.4.1 药物开发中的多肽组学96

6.4.2 多肽组学在体内实验中的应用98

6.5 展望100

7 蛋白质生物芯片在蛋白质组学中的应用106

7.1 引言106

7.2 技术概况107

7.2.1 蛋白质的固定和表面化学107

7.2.2 蛋白质的转印和检测109

7.2.3 芯片内含物110

7.3 蛋白质芯片的应用111

7.4 对药物研究和开发的贡献116

8 体外鉴定蛋白质相互作用的研究进展124

8.1 引言124

8.2 cAMP-依赖性蛋白激酶模型系统125

8.3 用SPR生物传感器实时监控相互作用126

8.4 药物设计中的ITC127

8.5 高通量筛选工具——荧光极化128

8.6 Alpha筛选在药物筛选上的应用129

8.7 总结132

9 完整细胞和组织中的分子网络——生物学和药物开发中的机遇134

9.1 引言134

9.2 一个关于细胞的比喻135

9.3 分子调控网络图：理论基础136

9.4 设想会骑车的机器人137

9.5 以分子网络模块标准化为几何目标138

9.6 获取功能信息：展望药物研发140

第三篇 应用145

10 从靶标到先导化合物145

10.1 引言145

10.2 材料和方法147

10.2.1 细胞和培养条件147

10.2.2 体外活性检测147

10.2.3 亲和色谱147

10.2.4 电泳和蛋白质鉴定148

10.2.5 BIAcore分析148

10.2.6 酰基氰化物的合成148

10.3 结果150

10.4 讨论156

11 药物研究中的差异磷酸化蛋白质组分析法162

11.1 引言162

11.2 人类血小板的磷酸化蛋白质组学163

11.2.1 皮层肌动蛋白165

11.2.2 调节性肌球蛋白轻链166

11.2.3 蛋白质二硫键异构酶167

11.3 鉴定人体血小板中cAMP-和cGMP-依赖性蛋白质激酶的底物167

11.4 分析野生型和基因敲除型小鼠的磷酸化蛋白质组差异，鉴定抗炎治疗的新型治疗靶点169

11.5 总结170

12 血清学与蛋白质组学技术在肾细胞癌生物标记物开发中的应用174

12.1 引言174

12.1.1 肾细胞癌174

12.2 开发生物标记物的方法175

12.3 采用不同蛋白质组学技术鉴定生物标记物的优点176

12.4 生物标记物的类型177

12.5 肾细胞癌细胞系和活组织切片的蛋白质组分析178

12.6 鉴定有差异表达的蛋白质182

12.7 总结183

13 细胞器蛋白质组学在抗药性研究中的应用188

13.1 引言188

13.1.1 临床问题及蛋白质组学对策188

13.2 实验目的和实验设计189

13.2.1 细胞系189

13.2.2 细胞器分离190

13.2.3 蛋白质组分分离和鉴定192

13.2.4 蛋白质丰度的定量比较194

13.3 二羟蒽二酮耐受型MCF-7细胞中膜蛋白质和核蛋白质的变化196

14 人体体液的临床神经蛋白质组学：痴呆早期和鉴别诊断中的脑脊液和血液分析202

14.1 引言202

14.2 阿尔茨海默症的神经化学标记物203

14.2.1 β-淀粉样蛋白质前体（β-APP）：代谢和对AD诊断的影响203

14.2.2 Tau蛋白质及其磷酸化形式205

14.2.3 ApoE的基因型208

14.2.4 其他可能的因子208

14.2.5 CSF参数的综合分析209

14.2.6 展望：寻找生物标记物的新技术——质谱（MS）、二维荧光差异凝胶电泳（DIGE）及多路技术（multiplexing）211

14.3 总结212

15 蛋白质组学在阿尔茨海默症中的应用219

15.1 引言219

15.2 蛋白质组学分析220

15.2.1 样品制备220

15.2.2 二维电泳221

15.2.3 蛋白质定量222

15.2.4 基质辅助激光解吸／电离飞行时间质谱222

15.3 在AD中发生表达下调和修饰的蛋白质223

15.3.1 突触蛋白227

15.3.2 导向蛋白228

15.3.3 信号传导蛋白质228

15.3.4 氧化蛋白229

15.3.5 热激蛋白230

15.3.6 在淀粉样斑中富集的蛋白质230

15.4 不足之处231

16 心脏蛋白质组学235

16.1 心脏蛋白质组学235

16.1.1 心脏2-D蛋白质数据库235

16.1.2 扩张型心肌病236

16.1.3 心脏病的动物模型236

16.1.4 心脏亚蛋白质组学237

16.1.5 人工培养心肌细胞的蛋白质组学240

16.1.6 心脏疾病和移植后心脏抗原的蛋白质组学特性241

16.1.7 急性移植排斥反应的标记物241

16.2 血管蛋白质组241

16.2.1 血管的蛋白质组学242

16.2.2 血管细胞的蛋白质组学242

16.2.3 激光捕获显微分离（LCM）244

16.3 总结245

第四篇 市场253

17 创新过程253

17.1 引言253

17.2 创新过程评价标准253

17.3 计划254

17.4 市场吸引力254

17.5 市场竞争地位255

17.6 技术竞争地位255

17.7 加强契合性255

17.8 收益256

17.9 风险256

17.10 创新过程各个阶段的应交付成果256

17.11 筛选式过程257

17.11.1 确立评估项目（EvP）257

17.11.2 晋升为探索性项目（EP）259

17.11.3 发展为进展型项目（PP）261

17.11.4 进入入市准备阶段263

17.12 总结264