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第Ⅰ部分原理与方法3

第1章 制药工业中的模型3

1.1 前言3

1.2 建模方法4

1.3 使模型融入药物研发流程的效果最大化所需要采取的步骤7

1.4 本书涉及范围7

关键词9

参考文献11

第2章 基于生理的药物动力学模型12

2.1 前言12

2.2 生理学建模实例13

2.3 医药工业对生理模型的需求13

2.4 器官的房室模型14

2.5 药物动力学中自上而下和自下而上的建模方法14

参考文献15

第3章 药物动力学基础简述16

3.1 简介16

3.2 给药途径17

3.3 药物处置17

3.3.1 吸收17

3.3.2 血浆蛋白结合，血液－血浆比率18

3.3.3 分布、消除、半衰期和清除率21

3.3.4 转运体在ADME中的作用26

3.4 线性和非线性药物动力学29

3.5 稳态药物动力学29

3.6 剂量预测32

3.7 药物发现中成功的PK优化33

关键词35

参考文献35

第4章 药物吸收的生理模型38

4.1 引言39

4.2 药物吸收与肠道生物利用度39

4.2.1 溶解度与溶出度39

4.2.2 药物的渗透性：细胞转运、细胞间旁路转运与载体介导的转运通路44

4.2.3 从屏障到跨膜转运——肠腔中降解、外排与肠道代谢46

4.3 影响药物吸收与肠道生物利用度的因素49

4.3.1 影响药物口服吸收的生理因素与种属间的生理差异49

4.3.2 药物自身的相关影响因素54

4.3.3 剂型相关的影响因素54

4.4 药物被动渗透率与溶解度的计算机模拟预测57

4.4.1 渗透性的计算机模型57

4.4.2 溶解度的计算机模型57

4.5 药物渗透性、溶解度、肠腔稳定性、外排及肠道代谢性质的测定58

4.5.1 药物渗透性的体外、在体与体内测试58

4.5.2 热力学溶解度与平衡溶解度的测定63

4.5.3 肠腔中稳定性63

4.5.4 药物外排63

4.5.5 研究与预测肠代谢的体外模型64

4.6 吸收模型66

关键词70

参考文献71

第5章 组织分布生理模型76

5.1 引言76

5.2 外源物质组织分布的影响因素77

5.2.1 生理因素和种属间生理差异78

5.2.2 化合物因素84

5.3 组织分配系数计算机模型84

5.4 表示组织分布速度和程度的参数测定88

5.5 药物分布的生理模型92

5.6 作用位点药物浓度93

关键词94

参考文献95

第6章 药物代谢和排泄的生理模型98

6.1 引言98

6.2 影响外源性化学物质在机体内代谢和排泄的因素99

6.3 肝胆消除和肾脏排泄模型101

6.3.1 计算机模型101

6.3.2 肝脏代谢的体外模型102

6.3.3 转运体的体外模型104

6.4 生理模型111

6.4.1 药物原形和代谢产物的肝胆消除111

6.4.2 肾排泄115

参考文献117

第7章 全身通用的基于生理的药物动力学模型125

7.1 引言125

7.2 全身通用的PBPK模型结构126

7.3 模型假设128

7.4 PBPK商业软件129

参考文献130

第8章 变异性、不确定度、灵敏度分析131

8.1 引言131

8.2 不确定性分析的必要性132

8.3 生理、解剖、酶和转运体变异性来源132

8.4 蒙特卡罗模拟用于不确定性和群体变异建模136

8.5 灵敏度分析139

8.6 结论140

关键词141

参考文献142

第9章 用PBPK模型对药物－药物相互作用风险的评估148

9.1 引言148

9.2 药物－药物相互作用的影响因素150

9.3 评价药物－药物相互作用的体外方法153

9.3.1 潜在的DDI激动药153

9.3.2 潜在的DDI受试药155

9.4 评价药物－药物相互作用的静态模型156

9.5 评价药物－药物相互作用的PBPK模型158

9.5.1 抑制剂和诱导剂缺失时DDI受试药（V）的内在清除率158

9.5.2 抑制剂存在下DDI受试药（V）的内在清除率159

9.5.3 受MBI抑制的酶亚型丰度的时间依赖的变化159

9.5.4 诱导剂存在时DDI受试药的内在清除率160

9.6 PBPK模型和静态模型用于药物－药物相互作用评价的比较161

关键词164

参考文献164

第10章 生物制品药物的基于生理的药物动力学170

10.1 引言171

10.2 治疗性蛋白质171

10.2.1 肽类和蛋白质类171

10.2.2 单克隆抗体类173

10.3 治疗性蛋白质的药物动力学176

10.3.1 肽类和蛋白质类177

10.3.2 单克隆抗体类183

10.4 治疗性蛋白质的PBPK/PD模型187

10.4.1 治疗性蛋白质PBPK模型的必要性187

10.4.2 治疗性蛋白质的生理药物动力学模型188

10.4.3 药物动力学外推194

10.4.4 治疗性蛋白质PBPK模型的应用195

10.4.5 PBPK与药效动力学整合196

10.5 反义寡核苷酸与RNA干预197

10.5.1 反义寡核苷酸（ASOs）197

10.5.2 核糖核酸干扰（RNAi）198

10.5.3 反义寡核苷酸及双链RNAs的药物动力学199

10.5.4 设计和修饰ASOs以改进靶点亲和力和PD：第一、第二与第三代ASOs200

10.5.5 PK/PBPK模型和PD模型的整合203

关键词203

参考文献206

第Ⅱ部分在制药工业中的应用213

第11章 数据整合与灵敏度分析213

11.1 引言213

11.2 用PBPK模型进行数据整合的实例214

11.3 PBPK模型的灵敏度分析实例216

参考文献219

第12章 假设的形成与药物动力学预测220

12.1 引言220

12.2 药物动力学曲线的PBPK模拟用于假设的形成和检验221

12.2.1 方法学221

12.2.2 体内溶解度223

12.2.3 胃排空延迟225

12.2.4 小肠损失的局部变异：肠壁代谢、小肠外流和肠腔降解227

12.2.5 肠肝循环229

12.2.6 药物代谢酶的抑制作用230

12.2.7 肝脏摄取的抑制作用231

12.2.8 肝胆外流的抑制作用234

12.3 药物动力学预测235

12.3.1 从临床前数据对人体的预测235

12.3.2 临床开发中的药物动力学预测236

参考文献237

第13章 PBPK与药效学的整合241

13.1 引言242

13.2 药效学原理242

13.2.1 药理学靶点与药物作用242

13.2.2 功能性适应过程：耐受性、敏化与反弹245

13.3 药效学建模247

13.3.1 浓度－效应、剂量－响应曲线和S形Emax模型247

13.3.2 基于机制的PD建模253

13.3.3 简单直接作用253

13.3.4 适应延迟药理响应的模型258

13.3.5 适应药理响应时间非线性的模型265

13.4 药物动力学建模：房室PK和PBPK267

13.5 PK或PBPK与PD模型的整合267

13.6 PK/PD相关性差的原因270

13.7 PK/PD或PBPK/PD模型在药物发现与开发中的应用271

13.7.1 PBPK/PD机制整合的需要272

13.7.2 PK/PD或PBPK/PD在药物发现中的应用273

13.7.3 PK/PD或PBPK/PD在药物开发中的应用285

13.8 监管角度292

13.9 结论293

关键词293

参考文献296

第14章 基于生理的群体药物动力学建模303

14.1 引言303

14.2 用PBPK进行群体建模304

14.3 从健康人群到目标患者人群：疾病对药物动力学的影响306

14.4 亚群的建模：年龄、性别、共患病和遗传学对药物动力学的影响306

14.5 用PBPK/PD进行个体化用药309

关键词311

参考文献312

第15章 PBPK模型伴随药物发现与开发价值链的应用316

15.1 PBPK模型伴随价值链的应用总结316

15.2 PBPK建模的障碍与未来的方向318

关键词319

参考文献319

附录321

附录A临床前种属的生理参数321

附录B人体生理参数324

参考文献327