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1 总论1

1.1 大数据的概念、发展背景及现状1

1.1.1 大数据的概念与特征1

1.1.2 生物大数据的概念与类型2

1.1.3 我国生物大数据的现状与前景2

1.2 生物大数据与精准医学3

1.2.1 精准医学的定义3

1.2.2 美国精准医学的发展4

1.2.3 其他国家精准医学的发展5

1.2.4 我国精准医学的发展6

1.3 生物大数据研究面临的问题与挑战7

1.3.1 高维基因组学数据的处理与标准化7

1.3.2 健康医疗数据的标准化9

1.3.3 非结构化数据的转换与分析10

1.3.4 基因组数据与临床表型数据的集成与融合10

1.3.5 提高生物标志物的临床转化应用性需要标准化的分析流程12

1.3.6 生物大数据的高效存储与共享对现有网络技术提出了新的要求13

1.3.7 生物大数据的伦理15

参考文献16

2 大数据研究的共性方法论18

2.1 非结构化数据的转换与处理18

2.1.1 概述18

2.1.2 数据模型19

2.1.3 分布式存储20

2.1.4 并行处理模型20

2.2 人-机交互技术与数据可视化21

2.2.1 人-机交互技术21

2.2.2 大数据可视化21

2.2.3 基因组的可视化22

2.2.4 分子结构的可视化33

2.3 深度学习35

2.3.1 概述35

2.3.2 深度学习的基本思想37

2.3.3 深度学习开发框架40

2.4 大数据的传输与信息安全42

2.4.1 概述42

2.4.2 数据高速传输技术43

2.4.3 数据传输中的隐私与信息安全46

参考文献49

3 健康人群队列研究51

3.1 国际大型队列的现状与发展历程51

3.2 中国大型队列现状54

3.2.1 泰州队列的数据采集与管理56

3.2.2 队列基线调查数据采集57

3.2.3 队列随访数据采集60

3.2.4 队列数据清理62

3.2.5 队列数据信息平台建立与管理63

3.2.6 大型队列数据的共享与应用65

3.3 大型队列数据在精准医学时代的挑战与机遇69

3.3.1 大型队列数据面临的挑战69

3.3.2 大型队列数据面临的机遇70

参考文献71

4 临床大数据及其标准化74

4.1 临床大数据的来源74

4.2 临床大数据的标准化75

4.2.1 ICD-10标准75

4.2.2 HL7卫生信息交换标准78

4.2.3 其他数据标准80

4.3 临床大数据的整合利用81

4.3.1 美国i2b2及相关研究81

4.3.2 欧洲EHR4CR研究项目84

参考文献86

5 组学大数据及其标准化87

5.1 基因芯片与测序技术质量控制研究计划88

5.1.1 基因芯片技术质量控制计划MAQC-Ⅰ88

5.1.2 基因芯片技术质量控制计划MAQC-Ⅱ90

5.1.3 基因芯片技术质量控制计划MAQC-Ⅲ／SEQC93

5.1.4 测序数据质量控制计划MAQC-Ⅳ97

5.2 外源RNA对照联盟97

5.3 瓶中基因组联盟98

5.4 基因组数据共享项目98

参考文献100

6 大数据的挖掘和融合分析103

6.1 全基因组关联分析103

6.1.1 概述103

6.1.2 GWAS关联性分析方法105

6.1.3 全表型组关联分析方法112

6.1.4 多个数据集的整合分析与挖掘115

6.2 同种组学数据整合挖掘118

6.2.1 概述118

6.2.2 组学数据的批次效应119

6.2.3 多个WGS、WES数据集的整合分析与挖掘121

6.2.4 多个RNA-Seq数据集的整合分析与挖掘122

6.3 多种组学数据整合挖掘125

6.3.1 概述125

6.3.2 全基因组、转录组数据整合挖掘的方法125

6.3.3 其他多种组学数据整合挖掘的方法126

6.4 针对个体的动态组学数据的整合挖掘127

6.4.1 概述127

6.4.2 整合性个人组学图谱研究的步骤128

6.4.3 整合性个人组学图谱动态组学研究方法128

6.4.4 整合性个人组学图谱数据分析流程129

6.5 组学大数据的功能分析131

参考文献135

7 精准医学知识库141

7.1 精准医学中的术语集与本体142

7.1.1 医学主题词表（MeSH）143

7.1.2 基因本体（GO）143

7.1.3 统一医学语言系统（UMLS）144

7.2 精准医学的常见遗传变异资源145

7.2.1 HGVS145

7.2.2 dbSNP147

7.2.3 dbVar与ClinVar148

7.2.4 COSMIC151

7.3 精准医学文献资源153

7.3.1 PubMed153

7.3.2 PMC154

7.4 精准医学与生物信息学155

7.4.1 常见基因组资源155

7.4.2 常见转录组资源156

7.4.3 常见表观遗传和表型资源157

参考文献158

8 精准医学临床决策支持系统160

8.1 临床决策支持系统的技术基础160

8.1.1 融合医学逻辑与诊疗过程的多层次知识表达技术160

8.1.2 异构临床数据的映射与转换161

8.1.3 针对医学模糊问题的推理技术164

8.2 精准医学临床路径实现技术166

8.2.1 临床路径实现与分析优化技术168

8.2.2 临床路径挖掘技术172

8.2.3 临床特征筛选技术172

8.2.4 疾病有监督学习方法173

8.2.5 临床路径管理与评估技术175

8.3 智能化精准医学诊疗用药系统180

8.3.1 基因型、表型和药物知识体系构建180

8.3.2 基于分子诊断信息的精准用药系统182

8.3.3 智能化精准诊疗服务平台185

8.4 IBM“沃森肿瘤”在精准医学中的应用188

8.4.1 IBM“沃森”应用于临床治疗及临床试验188

8.4.2 IBM“沃森肿瘤”助力癌症治疗190

8.4.3 IBM“沃森”的展望193

参考文献194

9 遗传病与精准医学197

9.1 遗传病概述197

9.1.1 染色体病198

9.1.2 单基因遗传病198

9.1.3 多基因遗传病199

9.1.4 人类基因组与遗传病200

9.2 单基因遗传病研究策略201

9.2.1 样品筛选201

9.2.2 研究方法204

9.2.3 公共数据库210

9.3 精准医学在遗传病研究中的应用212

9.3.1 散发病例分析212

9.3.2 家系分析213

9.3.3 临床应用214

9.4 总结与展望215

参考文献216

10 药物基因组学与精准用药219

10.1 概述219

10.1.1 药物基因组学219

10.1.2 药物基因组学的形成与发展220

10.1.3 药物基因组学应用现状与前景222

10.2 药物效应相关基因225

10.2.1 药物代谢酶225

10.2.2 药物转运体229

10.2.3 其他药物作用靶点231

10.3 药物反应中的种族差异233

10.4 临床药物基因组学应用实例234

10.4.1 华法林234

10.4.2 氯吡格雷238

10.4.3 硫唑嘌呤238

10.4.4 阿巴卡韦239

10.5 药物基因组学研究方法和资源240

10.5.1 研究方法240

10.5.2 药物基因组学知识库240

参考文献243

11 基于组学大数据的肿瘤精准医学246

11.1 概述246

11.2 乳腺癌精准医学250

11.2.1 概述250

11.2.2 乳腺癌易感基因的遗传风险评估与管理250

11.2.3 乳腺癌的分子分型251

11.2.4 乳腺癌的诊断251

11.2.5 基于个体基因组的乳腺癌治疗252

11.3 肺癌精准医学253

11.3.1 概述253

11.3.2 非小细胞肺癌的分子诊断与治疗255

11.3.3 基于多组学数据的非小细胞肺癌研究257

11.4 食管癌精准医学260

11.4.1 概述260

11.4.2 基于个体基因组的食管癌诊断与治疗260

11.4.3 基于个体基因组的食管癌研究进展261

11.5 基于多组学数据的临床诊疗265

11.5.1 癌症患者组织样本的测序266

11.5.2 测序数据的分析266

11.5.3 医学知识库系统267

11.5.4 辅助临床的注释报告268

参考文献269

12 HLA基因多态性与药物不良反应274

12.1 概述274

12.1.1 HLA与免疫反应274

12.1.2 HLA基因多态性的检测方法279

12.1.3 药物不良反应281

12.2 HLA基因多态性与药物不良反应的关联283

12.2.1 HLA相关药物不良反应的机制283

12.2.2 关联数据库HLADR的建立284

12.2.3 对现有数据的分析和讨论288

12.3 预测HLA与多肽的结合290

12.3.1 HLA与多肽结合的研究意义290

12.3.2 HLA与多肽结合的测量和数据库291

12.3.3 基于计算方法预测HLA和多肽的结合292

12.4 预测HLA基因多态性与药物不良反应的关联299

12.4.1 用分子对接方法预测HLA与药物的结合299

12.4.2 用分子动力学模拟方法预测HLA与药物的结合301

12.4.3 挑战和展望303

参考文献304

13 基于大数据的新药研发312

13.1 概述312

13.1.1 药物研发流程的局限与瓶颈312

13.1.2 生物大数据在药物研发中的潜在应用314

13.2 生物大数据在药物靶点发现中的应用316

13.2.1 概述316

13.2.2 化学基因组学与药物靶点发现317

13.2.3 基因表达谱与药物靶点发现318

13.2.4 基于生物网络推理方法的药物靶点发现319

13.2.5 肿瘤体外药敏筛选基因组学平台及其在药效标志物研究中的应用320

13.3 生物大数据在药物重定位中的应用322

13.3.1 药物重定位概述322

13.3.2 基于生物医学大数据的药物重定位研究323

13.3.3 药物重定位研究实例324

13.4 伴随新药临床试验的药物基因组学研究328

13.4.1 大数据时代的新药临床试验328

13.4.2 NIH启动的创新临床试验方法329

参考文献331

14 精准医学与美国FDA监管作用335

14.1 概述335

14.1.1 美国精准医学计划335

14.1.2 FDA在精准医学计划中的监管作用336

14.1.3 FDA相关研究介绍336

14.2 基因组学数据递交计划337

14.2.1 FDA对药物基因组学研究的监管337

14.2.2 VGDS的具体内容339

14.2.3 VGDS的总结与展望341

14.3 生物标志物质量认证项目342

14.3.1 项目简介342

14.3.2 生物标志物质量认证的内容343

14.3.3 生物标志物质量认证的路线图345

14.3.4 生物标志物认证项目的总结与展望350

14.4 NGS数据递交351

14.4.1 指导原则的必要性351

14.4.2 NGS数据分析的一般流程352

14.4.3 基于NGS的体外诊断数据分析及解读数据库指南354

14.5 精准FDA359

14.5.1 系统简介359

14.5.2 数据共享360

14.5.3 工具共享360

14.5.4 数据比较360

参考文献361

索引362