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第一章 毒理学替代法概述1

第一节 化学物质危险度评价概述3

第二节 3R理论的形成与发展4

第三节 替代法的概念与内涵5

一、替代法的概念5

二、替代的基本方法6

第四节 替代方法的验证8

一、验证的目的与要求8

二、替代方法的验证过程9

第五节 替代法的研究现状与发展10

一、研究机构与相关社团组织10

二、主要学术刊物15

三、主要毒理学替代法进展16

四、我国毒理学替代法的研究22

第二章 一般毒性评价27

第一节 急性毒性试验概述29

一、急性毒性试验概念29

二、急性毒性试验目的30

三、急性毒性评价实验设计30

第二节 经典急性毒性试验39

一、经典急性毒性试验的意义39

二、国际上关于急性毒性试验的科学共识40

第三节 急性毒性分级43

第四节 急性毒性替代试验44

一、固定剂量法45

二、上下法46

三、探针剂量法47

四、累积剂量设计法48

五、近似致死剂量法48

六、限量试验48

第五节 亚慢性和慢性毒性试验49

一、亚慢性毒性试验49

二、慢性毒性试验54

第六节 体外方法在急性毒性评价中的应用56

一、体外细胞毒性数据预测体内急性毒性56

二、QSAR模型预测体内急性毒性57

三、生物动力学参数的体外检测58

第三章 局部毒性评价61

第一节 概述63

第二节 皮肤解剖生理学特点与皮肤毒作用64

一、皮肤的生理学特点64

二、皮肤毒作用类型与机制66

第三节 皮肤腐蚀性体外试验68

一、人重组皮肤模型EPISKINTM68

二、人重组皮肤模型EpiDermTM69

三、大鼠经皮电阻测定分析70

四、CORROSITEXTM皮肤腐蚀性试验73

第四节 皮肤刺激性体外试验73

一、人重组皮肤模型EPISKINTM73

二、人重组皮肤模型EpiDermTM74

三、小鼠皮肤功能完整性试验75

四、非灌流猪耳试验76

五、皮肤刺激性的定量构效关系76

第五节 皮肤光毒性体外试验77

一、光毒性效应的机制77

二、光毒性试验体外替代方法77

第六节 皮肤过敏性评价80

一、过敏性接触性皮炎的机制80

二、皮肤过敏性体外试验80

第七节 眼毒性评价85

一、眼睛的生理学特点85

二、眼刺激机制87

三、眼刺激体外替代试验87

第四章 生物动力学评价97

第一节 概述99

第二节 外源性化合物的吸收与屏障功能分析99

一、吸收与转运机制99

二、QSAR法评价外源性化合物的膜通透性101

三、外源性化合物的透皮吸收评价102

四、外源性化合物经胃肠道吸收评价105

五、外源性化合物经血脑屏障吸收评价106

第三节 外源性化合物代谢性质评价107

一、以肝脏为基础的体外代谢模型107

二、胃肠道体外代谢模型109

三、计算机虚拟筛选109

第四节 生物动力学模型110

一、经典房室模型（隔室模型）110

二、PBTK模型110

第五章 肝脏毒性评价113

第一节 概述115

第二节 肝脏的解剖生理学特点115

一、肝脏的组织结构与功能115

二、肝脏对毒物损伤的易感性117

第三节 肝脏毒性损伤的类型及主要发生机制118

一、肝脏毒性损伤的类型118

二、肝脏毒性损伤的发生机制121

第四节 整体动物的肝脏毒性损伤评价122

一、肝脏生理和生化指标检测123

二、肝组织化学组成检测124

三、肝脏组织病理学检查125

第五节 肝脏毒性体外评价模型125

一、离体肝脏灌流模型126

二、精密肝切片模型128

三、原代肝细胞模型131

四、肝细胞系模型135

五、亚细胞模型135

六、基因工程细胞模型136

第六章 肾脏毒性评价139

第一节 概述141

第二节 肾脏的解剖生理学特点141

一、肾脏结构与功能的复杂性141

二、肾脏对毒物的易感性142

第三节 肾脏毒性损伤机制142

一、肾脏毒性损伤概述142

二、肾细胞毒性损伤的主要机制143

第四节 肾毒性评价体外替代法的应用144

一、肾毒性体外优化筛选144

二、肾毒性的比较研究144

三、肾毒性机制研究144

第五节 肾毒性主要体外评价法145

一、体外替代模型概况145

二、常用体外替代模型145

三、肾毒性评价体外替代法常用检测终点151

四、新技术在肾毒性体外替代法中的应用157

第七章 心脏毒性评价161

第一节 概述163

第二节 心脏生理结构与功能163

一、正常的解剖结构163

二、心脏的传导系统164

三、心脏的离子流与离子通道165

四、心脏电生理167

第三节 心脏毒性作用的一般机制168

一、心脏毒性作用的表现168

二、心脏毒性作用的一般机制170

第四节 典型毒物对心脏的毒性作用172

一、工业毒物172

二、环境毒物173

三、天然毒物173

四、药物174

第五节 心脏毒性评价的整体动物模型176

一、心脏毒性评价动物模型概述176

二、心脏毒性评价指标177

第六节 心脏毒性评价的体外替代模型180

一、离体心脏灌流模型181

二、全胚胎培养模型184

三、心肌细胞培养模型186

四、清醒动物无线遥测技术191

五、计算机模拟替代法191

第七节 hERG钾通道与QT间期延长的评价192

一、hERG钾通道192

二、QT间期延长与心脏毒性评价194

三、评价QT间期延长的体内试验198

第八节 基于hERG通道的心脏毒性评价替代法199

一、hERG通道的膜片钳记录与评价199

二、计算机结构模拟预测205

第八章 神经毒性评价211

第一节 概述213

第二节 神经系统的结构和功能与毒性反应214

一、神经系统的一般结构与功能214

二、神经系统的特殊结构与功能215

三、神经系统对毒物的毒性反应217

第三节 神经毒性评价的整体动物替代模型219

一、应用于神经性退行疾病中的大、小鼠模型219

二、有机磷引起的迟发性神经毒性评价的鸡替代模型220

三、果蝇模式生物系统221

四、斑马鱼模式生物系统223

第四节 神经毒性评价的体外试验替代模型225

一、全胚胎培养226

二、胚胎脑组织块培养230

三、脑片培养231

四、全脑再聚集培养233

五、大鼠腹膜肥大细胞体外培养234

六、原代神经细胞培养235

七、细胞系培养239

八、几种特殊神经病的体外替代模型240

第五节 神经毒性相关生化物质的检测方法242

一、神经递质的测定243

二、神经递质受体的测定（放射配体受体结合试验）245

三、酶活性的测定246

第六节 膜片钳技术在神经毒性评价中的应用248

一、全细胞膜片钳记录技术248

二、脑片膜片钳记录249

第九章 免疫毒性评价253

第一节 概述255

第二节 免疫系统的结构与功能256

一、免疫系统的组成256

二、免疫系统的功能256

第三节 超敏反应检测257

一、局部淋巴结试验（LLNA）257

二、巨噬细胞体外培养试验258

第四节 自身免疫检测——腘窝淋巴结试验258

一、原理258

二、直接法259

三、间接法259

四、过继转移法260

第五节 免疫抑制检测261

一、NK细胞杀伤活性测定261

二、T淋巴细胞增殖试验263

三、B淋巴细胞增殖试验265

四、巨噬细胞吞噬活性测定265

五、细胞因子测定267

第十章 内分泌干扰物毒性评价269

第一节 概述271

一、环境内分泌干扰物的定义271

二、环境内分泌干扰物的种类与毒效应271

三、环境内分泌干扰物筛查的研究现况272

四、体外的快速筛查273

五、内分泌干扰物筛查研究展望274

第二节 体外试验评价方法274

一、雌激素受体结合试验274

二、雄激素受体结合试验278

三、雌激素受体转录激活试验282

四、雄激素受体转录激活试验288

五、器官培养293

六、原代细胞培养295

七、表达类固醇激素代谢酶的细胞系与其应用296

八、MCF-7细胞增殖试验297

九、芳香酶试验297

第三节 非哺乳动物体内试验评价方法300

一、两栖类变态发育试验300

二、鱼筛选试验304

三、一代和两代毒性试验309

第四节 哺乳动物体内试验评价方法321

一、3d子宫增重试验321

二、5d和7d Hershberger试验323

三、雄性和雌性大鼠青春期试验325

四、15d正常雄性大鼠试验326

五、宫内发育-哺乳试验327

第十一章 生殖发育毒性评价333

第一节 概述335

第二节 生殖生理336

第三节 生殖发育毒性体内预筛试验337

一、试验程序337

二、观察项目337

三、结果评定338

第四节 生殖毒性体外评价试验338

一、睾丸组织细胞体外培养339

二、卵巢体细胞体外培养342

三、精液分析344

第五节 发育毒性细胞培养评价模型348

一、胚胎肢芽细胞微团培养348

二、神经嵴细胞分离培养351

三、中脑细胞培养352

四、视网膜细胞培养354

五、心肌细胞培养354

六、胚胎干细胞培养355

第六节 发育毒性器官培养评价模型358

一、肢芽培养358

二、腭板培养361

第七节 发育毒性胚胎培养评价模型362

一、大、小鼠全胚胎培养362

二、非哺乳动物胚胎体外培养模型368

第十二章 遗传毒性和致癌性评价377

第一节 概述379

一、遗传毒性的概念379

二、致癌性的概念382

第二节 遗传危害与致癌作用的评价389

一、遗传危害评价389

二、致癌性评价391

三、遗传毒性试验组合与替代方法393

第三节 遗传毒性检测方法396

一、细菌回复突变试验397

二、微核试验404

三、染色体畸变试验407

四、单细胞凝胶电泳试验412

五、小鼠淋巴瘤细胞tk基因突变试验414

六、程序外DNA合成试验418

七、果蝇伴性隐性致死试验420

八、体外哺乳动物细胞姐妹染色单体交换试验422

九、DNA加合物检测424

十、酿酒酵母基因突变试验426

十一、酿酒酵母有丝分裂重组试验427

十二、转基因动物致突变试验428

第四节 非遗传毒性致癌检测方法430

一、哺乳动物细胞体外恶性转化试验430

二、体外缝隙连接细胞间通讯的测定432

三、细胞增殖测定434

四、细胞周期分析及相关细胞周期蛋白的表达435

五、DNA甲基化的检测438

第十三章 毒理基因组学441

第一节 概述443

第二节 毒理基因组学的主要研究内容与方法444

一、主要研究内容444

二、主要研究方法445

三、毒理基因组学的发展趋势447

第三节 基本方法与技术流程448

一、基因芯片的构建449

二、样品的制备、标记与杂交452

三、基因芯片图像采集与处理454

四、基因芯片的数据处理456

五、基因表达信息学459

第四节 毒理基因组学的应用463

一、毒物的分类与作用机制的研究464

二、毒物作用的量效关系与时效关系研究465

三、物种间外推465

四、化学混合物联合效应研究466

五、低剂量与早期的毒性研究466

六、遗传多态性的检测466

第五节 基因组学在其他相关领域的应用467

一、药物研究中的应用467

二、临床研究中的应用469

三、肿瘤研究中的应用471

第六节 存在问题与发展前景473

第十四章 毒理蛋白质组学477

第一节 概述479

第二节 蛋白质组学研究的基本技术手段480

一、双向凝胶电泳技术480

二、质谱分析482

三、蛋白质组学数据库485

四、蛋白质组学研究的其他技术手段485

五、亚细胞蛋白质组学487

第三节 蛋白质组学在毒理学研究中的应用489

一、在重金属毒性机制方面的应用489

二、在癌症相关研究方面的应用490

三、在生殖毒理学方面的应用490

四、在氧化应激损伤研究中的应用490

五、用于生物标志物的发现491

六、在药物毒理学研究中的应用491

第十五章 毒理代谢组学497

第一节 概述499

一、基本概念499

二、代谢组学研究对象与方法思路501

三、代谢组学与其他组学的关系502

第二节 基本方法与技术流程503

一、样品采集与处理503

二、代谢产物的检测分析与鉴定504

三、数据的分析与处理508

四、数据库与专家系统512

第三节 生物标志物513

一、生物标志物基本概念513

二、生物标志物的分类514

三、生物标志物在毒理学研究中的应用517

第四节 毒理代谢组学的应用519

一、毒性作用机制研究519

二、确定毒物作用靶器官与特异性生物标志物521

三、药物临床前毒性评价521

第五节 代谢组学在其他相关研究领域中的应用524

一、疾病诊断方面的应用524

二、中药现代化研究中的应用526

三、功能基因组学研究中的应用527

第六节 存在问题与发展前景528

第十六章 胚胎干细胞的应用533

第一节 概述535

第二节 胚胎干细胞的生物学特征与鉴定535

一、ESC基本形态结构535

二、ESC主要表面抗原536

三、ESC常用鉴定方法537

第三节 胚胎干细胞在毒性评价中的意义538

一、外源化合物安全性评价的需要538

二、药物研发的需求538

三、传统毒性评价模型的不足538

第四节 胚胎干细胞在毒性评价中的应用539

一、先导化合物的优化筛选539

二、靶器官毒性研究539

三、致畸致癌作用机制研究541

四、发育毒性评价541

第十七章 转基因动物的应用545

第一节 转基因动物概况及其发展547

第二节 转基因动物的制备技术547

一、显微注射法548

二、逆转录病毒介导基因转移法548

三、胚胎干细胞介导转移法548

四、精子介导基因转移法548

五、核转移法549

第三节 用于毒理学研究的转基因动物模型及其特点549

一、一般毒性研究模型549

二、致突变检测模型550

三、致癌检测模型550

四、生殖毒性检测模型552

五、毒物代谢研究模型553

六、转基因动物应用于毒理学研究的特点553

第四节 展望554

第十八章 体外细胞三维培养技术559

第一节 概述561

第二节 体外细胞三维培养的构成与特点562

一、三维培养的构成562

二、三维培养的特点562

三、三维培养的方法562

第三节 体外细胞三维培养技术基本要求563

一、三维培养容器设计要求563

二、培养条件要求563

三、细胞三维培养评估563

第四节 细胞三维培养技术实例564

一、藻酸包被软骨细胞微球培养564

二、心肌细胞三维固定化培养565

三、原代小鼠肝实质细胞三维培养566

第五节 细胞三维培养技术在毒理学研究中的应用568

一、在一般毒性与遗传毒性研究中的应用568

二、在皮肤毒理学研究中的应用570

三、结语570